Abacavir/Lamivudine 600 mg/300 mg tabletki powlekane

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnoustrojowego, leki przeciwwirusowe do leczenia zakażeń HIV, połączenia. Kod ATC: J05AR02.

Mechanizm działania: Abakawir i lamiwudyna są NRTI i są silnymi, selektywnymi inhibitorami replikacji HIV-1 i HIV-2 (LAV2 i EHO). Zarówno abakawir, jak i lamiwudyna są sekwencyjnie metabolizowane przez wewnątrzkomórkowe kinazy do odpowiednich 5′-trifosforanów (TP), które są aktywnymi cząsteczkami. Lamiwudyna-TP i karbowir-TP (aktywna postać trifosforanowa abakawiru) są substratami i kompetycyjnymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy HIV (RT). Jednak ich główne działanie przeciwwirusowe polega na wbudowywaniu formy monofosforanowej do łańcucha wirusowego DNA, co prowadzi do zakończenia łańcucha. Trójfosforany abakawiru i lamiwudyny wykazują znacznie mniejsze powinowactwo do polimeraz DNA komórek gospodarza.

Nie zaobserwowano efektów antagonistycznych in vitro z lamiwudyną i innymi lekami przeciwretrowirusowymi (badane środki: didanozyna, newirapina i zydowudyna). Przeciwwirusowe działanie abakawiru w hodowli komórkowej nie ulegało antagonizacji w przypadku skojarzenia z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI): didanozyną, emtricytabiną, staudyna, tenofowirem lub zydowudyną, nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) – newirapiną lub inhibitorem proteazy (PI) – amprenawirem.

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Pokazano, że zarówno abakawir, jak i lamiwudyna hamują replikację szczepów laboratoryjnych i klinicznych izolatów wirusa HIV w wielu typach komórek, w tym w przekształconych liniach komórek T, liniach pochodzących z monocytów/makrofagów oraz w pierwotnych hodowlach aktywowanych limfocytów krwi obwodowej (PBL) i monocytów/makrofagów. Stężenie leku niezbędne do wywołania replikacji wirusowej o 50% (EC50) lub 50% stężenia hamującego (IC50) różniło się w zależności od typu wirusa i komórki gospodarza.

Średnie wartości EC50 dla abakawiru wobec laboratoryjnych szczepów HIV-1IIIB i HIV-1HXB2 wynosiły od 1,4 do 5,8 μM. Mediana lub średnia wartość EC50 dla lamiwudyny wobec szczepów laboratoryjnych HIV-1 wynosiła od 0,007 do 2,3 μM. Średnie wartości EC50 wobec laboratoryjnych szczepów HIV-2 (LAV2 i EHO) wynosiły od 1,57 do 7,5 μM dla abakawiru i od 0,16 do 0,51 μM dla lamiwudyny.

Wartości EC50 abakawiru wobec podtypów HIV-1 grupy M (A-G) wynosiły od 0,002 do 1,179 μM, wobec grupy O od 0,022 do 1,21 μM, a wobec izolatów HIV-2 od 0,024 do 0,49 μM. W przypadku lamiwudyny, wartości EC50 przeciwko podtypom HIV-1 (A-G) wynosiły od 0,001 do 0,170 μM, przeciwko grupie O od 0,030 do 0,160 μM, a przeciwko izolatom HIV-2 od 0,002 do 0,120 μM w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej.

Próbki wyjściowe HIV-1 od osób nie poddawanych terapii, w których nie występują substytucje aminokwasowe związane z opornością, oceniano za pomocą wielocyklowego testu Virco Antivirogram™ (n=92 z COL40263) lub jednocyklowego testu Monogram Biosciences PhenoSense™ (n=138 z ESS30009). W ich wyniku uzyskano mediany wartości EC50 wynoszące 0,912 μM (zakres: 0,493 do 5,017 μM) i 1,26 μM (zakres 0,72 do 1,91 μM) odpowiednio dla abakawiru oraz mediany wartości EC50 wynoszące 0,429 μM (zakres: 0,200 do 2,007 μM) i 2,38 μM (1,37 do 3,68 μM) odpowiednio dla lamiwudyny.

Fenotypowe analizy wrażliwości izolatów klinicznych od pacjentów otrzymujących leki antyretrowirusowe z podtypami HIV-1 grupy M non-B w trzech badaniach wykazały, że wszystkie wirusy były w pełni wrażliwe zarówno na abakawir, jak i lamiwudynę; jedno badanie 104 izolatów, które obejmowało podtypy A i A1 (n=26), C (n=1), D (n=66) oraz krążące formy rekombinowane (CRF) AD (n=9), CD (n=1) i złożony międzypodtypowy rekombinant_cpx (n=1), drugie badanie 18 izolatów, w tym podtypu G (n=14) i CRF_AG (n=4) z Nigerii, oraz trzecie badanie 6 izolatów (n=4 CRF_AG, n=1 A i n=1 nieokreślony) z Abidżanu (Wybrzeże Kości Słoniowej).

Izolaty HIV-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; i podtyp C lub CRF_AC, n=13) od 37 nieleczonych pacjentów w Afryce i Azji były wrażliwe na abakawir (zmiany IC50 fold <2.5), i lamiwudynę (IC50 fold changes<3,0), z wyjątkiem dwóch izolatów CRF02_AG, u których zmiany fałdowe wynosiły 2,9 i 3,4 dla abakawiru. Izolaty grupy O pochodzące od pacjentów naiwnych przeciwwirusowo, badane pod kątem aktywności lamiwudyny, były wysoce wrażliwe.

Połączenie abakawiru i lamiwudyny wykazało aktywność przeciwwirusową w hodowli komórkowej wobec izolatów bez podtypu B i izolatów HIV-2 o równoważnej aktywności przeciwwirusowej jak dla izolatów podtypu B.

Oporność

Oporność in vivo

Oporne na abakawir izolaty HIV-1 zostały wyselekcjonowane in-vitro w szczepie dzikiego typu HIV-1 (HXB2) i są związane ze specyficznymi zmianami genotypowymi w regionie kodonów RT (kodony M184V, K65R, L74V i Y115). Selekcja dla mutacji M184V wystąpiła jako pierwsza i spowodowała dwukrotny wzrost IC50. Dalsze pasażowanie w rosnących stężeniach leku powodowało selekcję do podwójnych mutacji RT 65R/184V i 74V/184V lub potrójnej mutacji RT 74V/115Y/184V. Dwie mutacje powodowały 7- do 8-krotną zmianę wrażliwości na abakawir, a kombinacje trzech mutacji były wymagane do uzyskania więcej niż 8-krotnej zmiany wrażliwości. Pasażowanie z klinicznym izolatem RTMC opornym na zydowudynę również selekcjonowało dla mutacji 184V.

Oporność HIV-1 na lamiwudynę wiąże się z rozwojem zmiany aminokwasowej M184I lub, częściej, M184V w pobliżu miejsca aktywnego wirusowego RT. Pasażowanie HIV-1 (HXB2) w obecności wzrastających stężeń 3TC powoduje powstawanie wirusów o wysokim poziomie (>100 do >500-krotnym) oporności na lamiwudynę, a mutacja RT M184I lub V jest szybko selekcjonowana. IC50 dla dzikiego typu HXB2 wynosi 0,24 do 0,6 μM, podczas gdy IC50 dla M184V zawierającego HXB2 wynosi >100 do 500 μM.

Terapia przeciwwirusowa według oporności genotypowej/fenotypowej

Oporność in vivo (pacjenci poddawani terapii)

Warianty M184V lub M184I powstają u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych terapią przeciwretrowirusową zawierającą lamiwudynę.

Izolaty od większości pacjentów doświadczających niepowodzenia wirusologicznego ze schematem zawierającym abakawir w pionowych badaniach klinicznych wykazały albo brak zmian związanych z NRTI od linii podstawowej (45%), albo tylko selekcję M184V lub M184I (45%). Ogólna częstość selekcji dla M184V lub M184I była wysoka (54%), rzadziej występowała selekcja L74V (5%), K65R (1%) i Y115F (1%) (patrz tabela poniżej). Stwierdzono, że włączenie zidowudyny do schematu zmniejsza częstość selekcji L74V i K65R w obecności abakawiru (z zidowudyną: 0/40, bez zidowudyny: 15/192, 8%).

1. Combivir jest połączeniem lamiwudyny i zydowudyny w stałej dawce

2. Obejmuje trzy niepowodzenia nie wirusologiczne i cztery niepotwierdzone niepowodzenia wirusologiczne.

3. Liczba uczestników z ≥1 mutacją analogu tymidyny (TAMs).

TAMs mogą być wybrane, gdy analogi tymidyny są związane z abakawirem. W metaanalizie sześciu badań klinicznych, TAMs nie zostały wybrane przez schematy zawierające abakawir bez zidowudyny (0/127), ale zostały wybrane przez schematy zawierające abakawir i analog tymidyny zidowudynę (22/86, 26%).

Oporność in vivo (pacjenci z doświadczeniem terapeutycznym)

Warianty M184V lub M184I powstają u pacjentów zakażonych HIV-1 leczonych terapią przeciwretrowirusową zawierającą lamiwudynę i nadają wysoki poziom oporności na lamiwudynę. Dane in vitro sugerują, że kontynuacja stosowania lamiwudyny w terapii antyretrowirusowej pomimo rozwoju M184V może zapewnić resztkową aktywność antyretrowirusową (prawdopodobnie poprzez upośledzenie sprawności wirusów). Znaczenie kliniczne tych ustaleń nie zostało ustalone. W rzeczywistości dostępne dane kliniczne są bardzo ograniczone i uniemożliwiają wyciągnięcie jakichkolwiek wiarygodnych wniosków w tej dziedzinie. W każdym razie, rozpoczęcie terapii wrażliwymi NRTI powinno być zawsze preferowane w stosunku do podtrzymywania terapii lamiwudyną. Dlatego utrzymanie terapii lamiwudyną pomimo pojawienia się mutacji M184V należy rozważać tylko w przypadkach, gdy nie są dostępne inne aktywne NRTI.

Clinicznie istotne zmniejszenie wrażliwości na abakawir wykazano w izolatach klinicznych pacjentów z niekontrolowaną replikacją wirusową, którzy byli wcześniej leczeni innymi inhibitorami nukleozydowymi i są na nie oporni. W metaanalizie pięciu badań klinicznych, w których dodano ABC w celu intensyfikacji terapii, spośród 166 uczestników, 123 (74%) miało M184V/I, 50 (30%) miało T215Y/F, 45 (27%) miało M41L, 30 (18%) miało K70R i 25 (15%) miało D67N. K65R nie występował, a L74V i Y115F były rzadkie (≤3%). Modelowanie regresji logistycznej wartości predykcyjnej dla genotypu (dostosowane do wyjściowego stężenia HIV-1RNA w osoczu, liczby komórek CD4+, liczby i czasu trwania wcześniejszych terapii przeciwretrowirusowych) wykazało, że obecność 3 lub więcej mutacji związanych z opornością na NRTI była związana ze zmniejszoną odpowiedzią w Tygodniu 4 (p=0,015) lub 4 lub więcej mutacji w medianie Tygodnia 24 (p≤0,012). Ponadto, kompleks insercyjny 69 lub mutacja Q151M, zwykle występujące w połączeniu z A62V, V75I, F77L i F116Y, powodują wysoki poziom oporności na abakawir.

Oporność fenotypowa i oporność krzyżowa

Oporność fenotypowa na abakawir wymaga M184V z co najmniej jedną inną mutacją związaną z abakawirem, lub M184V z wieloma TAM. Fenotypowa oporność krzyżowa na inne NRTI z samą mutacją M184V lub M184I jest ograniczona. Zidowudyna, didanozyna, stavudyna i tenofowir zachowują swoją aktywność przeciwretrowirusową wobec takich wariantów HIV-1. Obecność M184V z K65R powoduje powstanie oporności krzyżowej między abakawirem, tenofowirem, dydanozyną i lamiwudyną, a M184V z L74V powoduje powstanie oporności krzyżowej między abakawirem, dydanozyną i lamiwudyną. Obecność M184V z Y115F powoduje oporność krzyżową pomiędzy abakawirem i lamiwudyną. Łatwo dostępne algorytmy interpretacji genotypowej oporności na leki oraz dostępne w handlu testy lekowrażliwości ustaliły kliniczne wartości odcięcia dla zmniejszonej aktywności abakawiru i lamiwudyny jako oddzielnych jednostek lekowych, które przewidują wrażliwość, częściową wrażliwość lub oporność w oparciu o bezpośredni pomiar wrażliwości lub obliczenie fenotypu oporności HIV-1 na podstawie genotypu wirusa. Właściwe stosowanie abakawiru i lamiwudyny może być kierowane przy użyciu tych obecnie zalecanych algorytmów oporności.

Oporność krzyżowa między abakawirem lub lamiwudyną a lekami przeciwretrowirusowymi z innych klas, np. PI lub NNRTI, jest mało prawdopodobna.

Doświadczenie kliniczne

Doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania połączenia abakawiru i lamiwudyny w schemacie raz na dobę jest oparte głównie na czterech badaniach z udziałem osób leczonych w okresie przed rozpoczęciem leczenia, CNA30021, EPZ104057 (badanie HEAT), ACTG5202 i CNA109586 (badanie ASSERT) oraz dwóch badaniach z udziałem osób leczonych w okresie przed rozpoczęciem leczenia, CAL30001 i ESS30008.

Pacjenci rozpoczynający terapię

Połączenie abakawiru i lamiwudyny w schemacie raz na dobę jest poparte trwającym 48 tygodni wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniem (CNA30021) z udziałem 770 zakażonych wirusem HIV dorosłych osób rozpoczynających terapię. Byli to głównie bezobjawowi pacjenci zakażeni wirusem HIV (stadium A wg CDC). Byli oni randomizowani do otrzymywania abakawiru (ABC) w dawce 600 mg raz na dobę lub 300 mg dwa razy na dobę, w skojarzeniu z lamiwudyną w dawce 300 mg raz na dobę i efawirenzem w dawce 600 mg raz na dobę. Wyniki podsumowano według podgrup w poniższej tabeli:

Efficacy Outcome at Week 48 in CNA30021 by baseline HIV-1 RNA and CD4 Categories (ITTe TLOVR ART naïve subjects).

Podobny sukces kliniczny (estymata punktowa dla różnicy w leczeniu: -1.7, 95% CI -8,4, 4,9) obserwowano dla obu schematów. Na podstawie tych wyników można stwierdzić z 95% pewnością, że prawdziwa różnica nie jest większa niż 8,4% na korzyść schematu stosowanego dwa razy na dobę. Ta potencjalna różnica jest wystarczająco mała, aby wyciągnąć ogólny wniosek o braku wyższości abakawiru podawanego raz na dobę nad abakawirem podawanym dwa razy na dobę.

Występowała niska, podobna ogólna częstość występowania niepowodzeń wirusologicznych (wiremia > 50 kopii/ml) w obu grupach leczonych raz i dwa razy na dobę (odpowiednio 10% i 8%). Przy małej liczebności próby do analizy genotypowej zaobserwowano tendencję do większej częstości występowania mutacji związanych z NRTI w schematach leczenia abakawirem podawanym raz na dobę w porównaniu z abakawirem podawanym dwa razy na dobę. Ze względu na ograniczoną ilość danych pochodzących z tego badania nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków.

W niektórych badaniach porównawczych z abakawirem/lamiwudyną istnieją sprzeczne dane, tj. HEAT, ACTG5202 i ASSERT:

EPZ104057 (badanie HEAT) było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, dobranym placebo, 96-tygodniowym, wieloośrodkowym badaniem, którego głównym celem była ocena względnej skuteczności abakawiru/lamiwudyny (ABC/3TC, 600mg/300mg) i tenofowiru/emtricitabiny (TDF/FTC, 300mg/200mg), każdy podawany raz na dobę w skojarzeniu z lopinawirem/rytonawirem (LPV/r, 800mg/200mg) u zakażonych HIV, nieaktywnych terapeutycznie dorosłych. Pierwszorzędowa analiza skuteczności została przeprowadzona w 48. tygodniu z kontynuacją badania do 96. tygodnia i wykazała brak wyższości. Wyniki podsumowano poniżej:

Virologic Response Based on Plasma HIV-1 RNA < 50 kopii/ml

ITT-.

Tydzień 48

Tydzień 96

Tydzień 48

Tydzień 96

Ogólna odpowiedź (stratyfikowana na podstawie wyjściowego HIV-.1 RNA)

(68%)

(60%)

(67%)

(58%)

Response by Baseline HIV-1 RNA <100,000 c/ml

(71%)

(63%)

(69%)

(58%)

Response by Baseline HIV-1 RNA ≥100,000 c/ml

(63%)

(56%)

(65%)

(58%)

Podobną odpowiedź wirusologiczną obserwowano dla obu schematów (szacunek punktowy dla różnicy w leczeniu w 48. tygodniu: 0.39%, 95% CI: -6,63, 7,40).

BadanieACTG 5202 było wieloośrodkowym, porównawczym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą abakawiru/lamiwudyny lub emtricitabiny/tenofowiru w skojarzeniu z otwartym leczeniem efawirenzem lub atazanawirem/rytonawirem u pacjentów zakażonych HIV-1, którzy nie otrzymali leczenia. Pacjenci byli stratyfikowani podczas badań przesiewowych na podstawie poziomów RNA HIV-1 w osoczu < 100 000 i ≥ 100 000 kopii/mL.

Analiza okresowa z ACTG 5202 wykazała, że abakawir/lamiwudyna wiązał się ze statystycznie istotnie większym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego w porównaniu z emtricitabiną/tenofowirem (zdefiniowanym jako wiremia >1000 kopii/mL w 16 tygodniu lub po 16 tygodniu i przed 24 tygodniem lub poziom HIV-RNA >200 kopii/mL w 24 tygodniu lub po 24 tygodniu) u osób z przesiewową wiremią ≥100 000 kopii/mL (szacowany iloraz zagrożeń: 2.33, 95% CI: 1,46, 3,72, p=0,0003). Komisja ds. monitorowania bezpieczeństwa danych (DSMB) zaleciła rozważenie zmiany postępowania terapeutycznego u wszystkich uczestników w warstwie o wysokiej wiremii ze względu na obserwowane różnice w skuteczności. Uczestnicy w warstwie o niskiej wiremii pozostali zaślepieni i pozostali w badaniu.

Analiza danych uzyskanych od uczestników w warstwie o niskiej wiremii nie wykazała wyraźnej różnicy między szkieletami nukleozydowymi w odsetku pacjentów wolnych od niepowodzenia wirusologicznego w 96. tygodniu. Wyniki przedstawiono poniżej:

– 88,3% z ABC/3TC vs 90,3% z TDF/FTC, gdy przyjmowano z atazanawirem/rytonawirem jako lekiem trzecim, różnica w leczeniu -2,0% (95% CI -7,5%, 3,4%),

– 87,4% z ABC/3TC vs 89,2% z TDF/FTC, gdy przyjmowano z efawirenzem jako lekiem trzecim, różnica w leczeniu -1.8% (95% CI -7,5%, 3,9%).

CNA109586 (badanie ASSERT), wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie abakawiru/lamiwudyny (ABC/3TC, 600mg/300mg) i tenofowiru/emtricytabiny (TDF/FTC, 300mg/200mg), każdy podawany raz na dobę z efawirenzem (EFV, 600mg) u osób dorosłych zakażonych HIV-1, nieuznających HLA-B*5701, nie poddanych ART. Wyniki badań wirusologicznych podsumowano w poniższej tabeli:

Virologic Response at Week 48 ITT-.Exposed Population < 50 kopii/ml TLOVR

W 48. tygodniu obserwowano niższy wskaźnik odpowiedzi wirusologicznej dla ABC/3TC w porównaniu z TDF/FTC (oszacowanie punktowe dla różnicy w leczeniu: 11.6%, 95% CI: 2,2, 21,1).

Pacjenci doświadczeni terapią

Dane z dwóch badań, CAL30001 i ESS30008 wykazały, że abakawir/lamiwudyna raz na dobę ma podobną skuteczność wirusologiczną do abakawiru 300 mg dwa razy na dobę plus lamiwudyna 300 mg raz na dobę lub 150 mg dwa razy na dobę u pacjentów doświadczonych terapią.

W badaniu CAL30001, 182 doświadczonych w leczeniu pacjentów z niewydolnością wirusologiczną zostało poddanych randomizacji i otrzymywało leczenie abakawirem z awiwudyną raz na dobę lub abakawirem 300 mg dwa razy na dobę plus lamiwudyna 300 mg raz na dobę, oba w skojarzeniu z tenofowirem i PI lub NNRTI przez 48 tygodni. Zaobserwowano podobne zmniejszenie stężenia HIV-1 RNA mierzonego średnim polem pod krzywą minus wartość początkowa, co wskazuje, że grupa abakawiru/ lamiwudyny była nie gorsza od grupy abakawiru plus lamiwudyny dwa razy na dobę (AAUCMB, odpowiednio -1,65 log10 kopii/ml versus -1,83 log10 kopii/ml, 95% CI -0,13, 0,38). Odsetki z HIV-1 RNA < 50 kopii/ml (50% versus 47%) i < 400 kopii/ml (54% versus 57%) w tygodniu 48 były również podobne w każdej grupie (populacja ITT). Jednakże, ponieważ do tego badania włączono tylko umiarkowanie doświadczonych pacjentów z nierównowagą w wyjściowej wiremii między ramionami, wyniki te należy interpretować z ostrożnością.

W badaniu ESS30008, 260 pacjentów z supresją wirusologiczną na schemacie leczenia pierwszego rzutu zawierającym abakawir 300 mg i lamiwudynę 150 mg, oba podawane dwa razy na dobę, oraz PI lub NNRTI, poddano randomizacji w celu kontynuowania tego schematu lub przejścia na abakawir/lamiwudynę plus PI lub NNRTI przez 48 tygodni. Wyniki po 48 tygodniach wskazywały, że grupa abakawiru/lamiwudyny wiązała się z podobnym wynikiem wirusologicznym (non-inferior) w porównaniu z grupą abakawiru plus lamiwudyny, na podstawie odsetka uczestników z HIV-1 RNA < 50 kopii/ml (odpowiednio 90% i 85%, 95% CI -2,7, 13,5).

Punktacja wrażliwości genotypowej (GSS) nie została ustalona przez MAH dla kombinacji abakawiru/lamiwudyny. W tabeli przedstawiono odsetek doświadczonych w leczeniu pacjentów w badaniu CAL30001 z HIV- RNA <50 kopii/ml w tygodniu 48 według wyniku wrażliwości genotypowej w zoptymalizowanej terapii tła (OBT). Oceniono również wpływ głównych mutacji zdefiniowanych w IAS-USA na abakawir lub lamiwudynę oraz mutacji związanych z opornością na wiele NRTI na liczbę mutacji wyjściowych na odpowiedź. GSS uzyskano z raportów Monogramu z podatnym wirusem przypisującym wartości „1-4” w oparciu o liczbę leków w schemacie oraz z wirusem o zmniejszonej wrażliwości przypisującym wartość „0”. Wyniki wrażliwości genotypowej nie zostały uzyskane dla wszystkich pacjentów na linii podstawowej. Podobne odsetki pacjentów w ramieniu z abakawirem podawanym raz na dobę i dwa razy na dobę w badaniu CAL30001 miały wyniki GSS <2 lub ≥2 i uzyskały skuteczną supresję do <50 kopii/mL do tygodnia 48.

Proporcja pacjentów w grupie CAL30001 z <50 kopii/ml w Tygodniu 48 w zależności od wyniku czułości genotypowej w OBT i liczby mutacji w linii podstawowej

.

1 Główne mutacje IAS-.mutacje zdefiniowane w USA na abakawir lub lamiwudynę oraz mutacje związane z opornością na wiele NRTI

W badaniach CNA109586 (ASSERT) i CNA30021 u pacjentów leczonych nieświadomie, dane genotypowe uzyskano tylko dla podgrupy pacjentów podczas badań przesiewowych lub na linii podstawowej, jak również dla tych pacjentów, którzy spełnili kryteria niepowodzenia wirusologicznego. Częściowy podzbiór danych dotyczących pacjentów dostępny dla CNA30021 jest przedstawiony poniżej, ale należy go interpretować z zachowaniem ostrożności. Wyniki wrażliwości na leki zostały przypisane do genotypu wirusowego każdego pacjenta z wykorzystaniem algorytmu oporności genotypowej na leki ANRS 2009 HIV-1. Każdy podatny lek w schemacie otrzymywał wynik 1, a lekom, dla których algorytm ANRS przewiduje oporność, przypisywano wartość „0”.

ABC BID+

3TC QD + EFV QD (N=386)

Genotypowe SS w OBT

Wszystkie

6+

Wszystkie

≤2

.

2/6 (33%)

2/6 (33%)

3/6 (50%)

>2

58/119 (49%)

57/119 (48%)

1/119 (<1%)

57/114 (50%)

Wszystkie

60/125 (48%)

59/125. (47%)

1/125 (<1%)

60/120 (50%)

1 Major IAS-.USA (grudzień 2009) zdefiniowane mutacje dla abakawiru lub lamiwudyny

Populacja pediatryczna

Porównanie schematu obejmującego dawkowanie abakawiru i lamiwudyny raz na dobę z dawkowaniem dwa razy na dobę przeprowadzono w ramach randomizowanego, wieloośrodkowego, kontrolowanego badania pacjentów pediatrycznych zakażonych HIV. Do badania ARROW Trial (COL105677) włączono 1206 pacjentów pediatrycznych w wieku od 3 miesięcy do 17 lat, którzy byli dawkowani zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania w zależności od masy ciała, zawartymi w wytycznych Światowej Organizacji Zdrowia (Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006). Po 36 tygodniach stosowania schematu zawierającego abakawir i lamiwudynę dwa razy na dobę, 669 kwalifikujących się pacjentów poddano randomizacji, aby kontynuować dawkowanie dwa razy na dobę lub przejść na abakawir i lamiwudynę raz na dobę przez co najmniej dodatkowe 96 tygodni. W tej populacji 104 pacjentów, ważących co najmniej 25 kg, otrzymywało 600 mg abakawiru i 300 mg lamiwudyny w postaci abakawiru/ lamiwudyny raz na dobę, z medianą czasu trwania ekspozycji wynoszącą 596 dni.

Wśród 669 uczestników randomizowanych w tym badaniu (w wieku od 12 miesięcy do ≤17 lat), wykazano, że grupa otrzymująca abakawir/lamiwudynę w dawce raz na dobę jest nie gorsza od grupy otrzymującej abakawir/lamiwudynę dwa razy na dobę zgodnie ze wstępnie określonym marginesem nie gorszości wynoszącym -12 proc, dla pierwszorzędowego punktu końcowego <80 c/mL w Tygodniu 48, jak również w Tygodniu 96 (drugorzędowy punkt końcowy) i wszystkich innych badanych progów (<200c/mL, <400c/mL, <1000c/mL), które wszystkie mieściły się w tym marginesie nieinwazyjności. W analizach podgrup, w których badano heterogeniczność w przypadku stosowania raz i dwa razy na dobę, nie wykazano istotnego wpływu płci, wieku ani wiremii w momencie randomizacji. Wnioski przemawiają za brakiem wyższości niezależnie od metody analizy.

Wśród 104 pacjentów, którzy otrzymywali abakawir/lamiwudynę, w tym tych, którzy mieli od 40 kg do 25 kg, supresja wirusowa była podobna.