FARMAKOLOGIA KLINICZNA
Mikrobiologia
Mechanizm działania
Składnik czynny preparatu ABELCET® , amfoterycyna B, działa poprzez wiązanie się ze sterolami w błonie komórkowej wrażliwych grzybów, co powoduje zmianę przepuszczalności błony. Błony komórkowe ssaków również zawierają sterole i uważa się, że uszkodzenie komórek ludzkich następuje poprzez ten sam mechanizm działania.
Activity In Vitro And In Vivo
ABELCET® wykazuje aktywność in vitro wobec Aspergillus sp. (n=3) i Candida sp. (n=10), z MICsgenerally <1 μg/mL. W zależności od gatunku i szczepu Aspergillus i Candida poddanych badaniu, odnotowano znaczące różnice we wrażliwości in vitro na amfoterycynę B (MIC od 0,1 do >10 μg/mL). Jednakże, nie ustalono standardowych technik badania wrażliwości na leki przeciwgrzybicze, a wyniki badań wrażliwości niekoniecznie korelują z wynikami klinicznymi.
ABELCET® jest aktywny w modelach zwierzęcych wobec Aspergillus fumigatus, Candida albicans, C. guillermondii, C. stellatoideae i C. tropicalis, Cryptococcus sp., Coccidioidomyces sp., Histoplasma sp. i Blastomyces sp., w których punktami końcowymi było usunięcie mikroorganizmów z narządu(ów) docelowego(ych) i/lub przedłużenie przeżycia zakażonych zwierząt.
Oporność na leki
Gatunki grzybów o zmniejszonej wrażliwości na amfoterycynę B zostały wyizolowane po seryjnym pasażowaniu w podłożach hodowlanych zawierających lek oraz od niektórych pacjentów otrzymujących przedłużoną terapię. Chociaż znaczenie oporności na lek dla wyników klinicznych nie zostało ustalone, gatunki grzybów, które są oporne na amfoterycynę B, mogą być również oporne na ABELCET®.
Farmakokinetyka
Test stosowany do pomiaru stężenia amfoterycyny B we krwi po podaniu produktu ABELCET® nie odróżnia amfoterycyny B, która jest skompleksowana z fosfolipidami produktu ABELCET® od amfoterycyny B, która jest nieskompleksowana.
Farmakokinetyka amfoterycyny B po podaniu produktu ABELCET® jest nieliniowa. Objętość dystrybucji i klirens z krwi zwiększają się wraz ze wzrostem dawki produktu ABELCET® , co powoduje nieproporcjonalne zwiększenie stężenia amfoterycyny B we krwi w zakresie dawek od 0,6 do 5 mg/kg/dobę. Farmakokinetyka amfoterycyny B we krwi pełnej po podaniu produktu ABELCET® i desoksycholanu amfoterycyny B jest następująca:
Pharmacokinetic Parameters of Amphotericin B in Whole Bloodin Patients Administered Multiple Doses of ABELCET® or Amphotericin B Desoxycholate
| Pharmacokinetic Parameter | ABELCET® 5 mg/kg/dobę przez 5-7 dni Mean ± SD | Amphotericin B 0.6 mg/kg/dzień przez 42 dnia Mean ± SD |
| Peak Concentration ( μg/mL) | 1.7 ± 0.8 (n=10)b | 1.1 ± 0,2 (n=5) |
| Concentration at End of Dosing Interval (μg/mL) | 0,6 ± 0,3 (n=10b | 0,4 ± 0.2 (n=5) |
| Area Under Blood Concentration-Time Curve (AUC0-24h) (μg*h/mL) | 14,0 ± 7,0 (n=14)b,c | 17,1 ± 5 (n=5) |
| Clearance (mL/h*kg) | 436.0,± 188,5 (n=14)b,c | 38,0 ± 15 (n=5) |
| Rozpuszczalna objętość dystrybucji (Vdarea) (L/kg) | 131,0,± 57.7 (n=8)c | 5,0,± 2,8 (n=5) |
| Terminal Elimination Half-Life (h) | 173,4 ± 78,0 (n=8)c | 91,1 ± 40.9 (n=5) |
| Amount Excreted in Urine Over 24 h After Last Dose (% of dose) | 0,9 ± 0,4 (n=8)c | 9,6 ± 2,5 (n=8) |
| a Dane pochodzące od pacjentów z leiszmaniozą śluzówkowo-skórną. Szybkość infuzji wynosiła 0,25 mg/kg/h. b Dane z badań u pacjentów z potwierdzonym cytologicznie nowotworem leczonych chemioterapią lub u pacjentów z neutropenią z przypuszczalnym lub potwierdzonym zakażeniem grzybiczym. Szybkość infuzji wynosiła 2,5 mg/kg/h. c Dane z badań u pacjentów z leiszmaniozą śluzówkowo-skórną. Szybkość infuzji wynosiła 4 mg/kg/h. d Odsetek dawki wydalony w ciągu 24 godzin od ostatniej dawki. |
||
Duża objętość dystrybucji i wysoki klirens amfoterycyny B z krwi po podaniu produktu ABELCET® prawdopodobnie odzwierciedlają wchłanianie przez tkanki. Długi końcowy okres półtrwania eliminacji prawdopodobnie odzwierciedla powolną redystrybucję z tkanek. Chociaż amfoterycyna B jest wydalana powoli, po wielokrotnym podawaniu występuje niewielka kumulacja we krwi. AUC amfoterycyny B zwiększyło się o około 34% od pierwszego dnia po podawaniu produktu ABELCET® 5 mg/kg/dobę przez 7 dni. Nie badano wpływu płci lub pochodzenia etnicznego na farmakokinetykę produktu ABELCET®.
Stężenia tkankowe amfoterycyny B uzyskano podczas autopsji u jednego pacjenta po przeszczepie serca, który otrzymał trzy dawki produktu ABELCET® w dawce 5.3 mg/kg/dobę:
Stężenie w tkankach ludzkich
| Organ | Amfoterycyna B Stężenie w tkankach (μg/g) |
| Śledziona | 290.0 |
| Płuco | 222.0 |
| Wątroba | 196.0 |
| Węzeł chłonny | 7.6 |
| Nerka | 6.9 |
| Serce 0 | |
| Mózg | 1.6 |
Ten schemat dystrybucji jest zgodny z obserwowanym w badaniach przedklinicznych u psów, w których największe stężenia amfoterycyny B po podaniu produktu ABELCET® obserwowano w wątrobie, śledzionie i płucach; jednakże związek tkankowych stężeń amfoterycyny B z jej aktywnością biologiczną po podaniu produktu ABELCET® nie jest znany.
Specjalne populacje
Niedobór wątroby
Nie jest znany wpływ zaburzeń czynności wątroby na działanie produktu leczniczego ABELCET®.
Niedobór wątroby
Nie jest znany wpływ zaburzeń czynności nerek na działanie produktu leczniczego ABELCET®. Nie badano wpływu dializy na eliminację produktu ABELCET® , jednak amfoterycyna B nie jest usuwana przez hemodializę, gdy jest podawana w postaci desoksycholanu amfoterycyny B.
Pacjenci pediatryczni i w podeszłym wieku
Nie badano farmakokinetyki i farmakodynamiki u pacjentów pediatrycznych (w wieku ≤16 lat) i pacjentów w podeszłym wieku (w wieku ≥65 lat).
Opis badań klinicznych
Zakażenia grzybicze
Dane od 473 pacjentów zostały zebrane z trzech otwartych badań, w których produkt ABELCET® podawano w leczeniu pacjentów z inwazyjnymi zakażeniami grzybiczymi, u których lekarze stwierdzili brak tolerancji lub oporność na konwencjonalną amfoterycynę B, lub u których występowała wcześniej nefrotoksyczność.Wyniki tych badań wykazały skuteczność produktu ABELCET® w leczeniu inwazyjnych zakażeń grzybiczych jako terapii drugiego rzutu.
Pacjenci zostali określeni przez swoich lekarzy jako oporni na konwencjonalną terapię amfoterycyną B lub jej nietolerujący na podstawie ogólnej oceny klinicznej po otrzymaniu minimalnej całkowitej dawki 500 mg amfoterycyny B. Nefrotoksyczność zdefiniowano jako kreatyninę w surowicy, która wzrosła do > 2,5 mg/dl u dorosłych i > 1,5 mg/dl u pacjentów pediatrycznych lub klirens kreatyniny < 25 mL/min podczas otrzymywania konwencjonalnej terapii amfoterycyną B.
Spośród 473 pacjentów, czterech zostało zapisanych więcej niż jeden raz; każdy zapis przyczynił się osobno do mianownika. Mediana wieku wynosiła 39 lat (zakres od <1 do 93 lat); 307 pacjentów było mężczyznami, a 166 kobietami. Pacjenci byli rasy kaukaskiej (381, 81%), afroamerykańskiej (41, 9%), latynoskiej (27, 6%), azjatyckiej (10,2%) i różnych innych ras (14, 3%). Mediana wyjściowej liczby neutrofilów wynosiła 4000 PMN/mm3; spośród nich 101 (21%) miało wyjściową liczbę neutrofilów <500/mm3.
For each type of fungal infection listed above there were some patients successfully treated. Jednakże, ze względu na brak kontrolowanych badań nie wiadomo, jak odpowiedź byłaby porównywana z kontynuacją konwencjonalnego leczenia amfoterycyną B lub stosowaniem alternatywnych leków przeciwgrzybiczych.
Funkcja nerek
Pacjenci z aspergilozą, u których leczenie produktem ABELCET® rozpoczęto, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło powyżej 2.Poziom kreatyniny w surowicy był również niższy podczas leczenia produktem ABELCET® w porównaniu z poziomem kreatyniny w surowicy u pacjentów leczonych konwencjonalną amfoterycyną B w retrospektywnym badaniu historyczno-kontrolnym. Wyklucza się możliwość przeprowadzenia istotnych badań statystycznych różnic pomiędzy tymi dwiema grupami, ponieważ dane te uzyskano z dwóch oddzielnych badań.
Figura 1: Changes in Mean Serum Creatinine Over Time
Patients with Aspergillosis and Serum Creatinine >2.5 mg/dL at Baseline
= Liczba pacjentów w każdym punkcie czasowym.
Uwaga: Krzywe te nie przedstawiają przebiegu klinicznego u danego pacjenta, ale u otwartej kohorty pacjentów.
Figure 2: Changes in Mean Serum Creatinine Over Time
Patients with Fungal Infections and Serum Creatinine >2.5 mg/dL at Baseline
= Liczba pacjentów w każdym punkcie czasowym.
Uwaga: Krzywe te nie przedstawiają przebiegu klinicznego u danego pacjenta, ale przebieg w otwartej grupie pacjentów.
W randomizowanym badaniu produktu ABELCET® w leczeniu inwazyjnej kandydozy u pacjentów z prawidłową wyjściową czynnością nerek, częstość występowania nefrotoksyczności była znacząco mniejsza w przypadku produktu ABELCET® w dawce 5 mg/kg/dobę niż w przypadku konwencjonalnej amfoterycyny B w dawce 0.7 mg/kg/dobę.
Mimo ogólnie mniejszej nefrotoksyczności produktu ABELCET® obserwowanej w dawce 5 mg/kg/dobę w porównaniu z konwencjonalną terapią amfoterycyną B w zakresie dawek 0,6-1 mg/kg/dobę, ograniczająca dawkę toksyczność nerkowa może być nadal obserwowana w przypadku produktu ABELCET®. Toksyczność nerkowa dawek większych niż 5 mg/kg/dobę produktu ABELCET® nie została formalnie zbadana.
.