Uczony spokój życia młodego poety przerwała wojna domowa; gorąco opowiedział się po stronie rojalistów. Został stypendystą Trinity College w Cambridge, ale w 1643 roku został wyrzucony przez parlamentarzystów. Przedostał się do Oksfordu, gdzie cieszył się przyjaźnią lorda Falklanda, a w wirze spraw został podrzucony do osobistego zaufania samej rodziny królewskiej.
Po bitwie pod Marston Moor podążył za królową do Paryża, a rozpoczęte w ten sposób wygnanie trwało dwanaście lat. Okres ten spędził prawie całkowicie w służbie królewskiej, „mając udział w kłopotach rodziny królewskiej lub pracując w jej sprawach”. W tym celu odbył kilka niebezpiecznych podróży do Jersey, Szkocji, Flandrii, Holandii i wszędzie tam, gdzie kłopoty króla wymagały jego obecności. Ale głównym świadectwem jego wierności była żmudna służba, jaką podjął w utrzymywaniu stałej korespondencji między zmarłym królem a królową, jego żoną. W tym poważnym zadaniu zachował się z niezmordowaną uczciwością i niepodejrzaną tajemnicą, gdyż własnoręcznie zaszyfrował i rozszyfrował największą część wszystkich listów, które przechodziły między ich majestatami, a także zarządzał rozległą inteligencją w wielu innych dziedzinach, co przez kilka lat zajmowało mu wszystkie dni, a także dwie lub trzy noce w tygodniu.”
Pomimo tych trudów nie powstrzymał się od działalności literackiej. Podczas swego wygnania spotkał się z dziełami Pindara i postanowił odtworzyć ich wzniosłą liryczną pasję w języku angielskim. Jednak Cowley źle zrozumiał praktykę metryczną Pindara i dlatego jego reprodukcja formy ody pindarskiej w języku angielskim nie oddaje dokładnie poetyki Pindara. Jednak pomimo tego problemu, użycie przez Cowleya jambicznych wersów o nieregularnej długości, wzorze i schemacie rymów było bardzo wpływowe i do dziś znane jest jako angielska „Pindarick” Ode, czyli Oda nieregularna. Jedną z najsłynniejszych od napisanych po Cowley’u w tradycji pindarińskiej jest „Oda” Wordswortha: Intimations of Immortality”.
W tym samym czasie, Cowley zajmował się pisaniem historii wojny secesyjnej (która nie została opublikowana w całości aż do 1973 roku). W przedmowie do swoich Poematów z 1656 r. Cowley wspomniał, że ukończył trzy księgi poematu epickiego o wojnie secesyjnej, ale pozostawił je niedokończone po pierwszej bitwie pod Newbury, kiedy to sprawa rojalistów zaczęła tracić na znaczeniu. W przedmowie Cowley zaznaczył, że zniszczył wszystkie kopie poematu, ale nie była to ścisła prawda. W 1697 roku, dwanaście lat po śmierci Cowleya, ukazała się skrócona wersja pierwszej księgi poematu, zatytułowana A Poem on the Late Civil War. Zakładano, że reszta poematu rzeczywiście uległa zniszczeniu lub zaginęła aż do połowy XX wieku, kiedy to badacz Allan Pritchard odkrył pierwszą z dwóch zachowanych rękopiśmiennych kopii całego poematu w papierach rodziny Cowperów. W ten sposób trzy ukończone księgi wielkiej (choć niedokończonej) angielskiej epopei Cowleya, The Civill Warre (inaczej „Wojna domowa”), zostały w końcu opublikowane w całości po raz pierwszy w 1973 roku.
W 1647 roku ukazał się zbiór jego wierszy miłosnych, zatytułowany The Mistress, a w następnym roku pod jego nazwiskiem wydano tom nędznych satyr, The Four Ages of England, z którego komponowaniem nie miał nic wspólnego. Mimo ówczesnych kłopotów, tak zgubnych dla poetyckiej sławy, jego reputacja stale rosła, a kiedy po powrocie do Anglii w 1656 r. opublikował tom swoich poetyckich dzieł zebranych, nie miał sobie równych w powszechnym poważaniu. Tom ten zawierał wspomniane już późniejsze dzieła, Pindarique Odes, Davideis, the Mistress i kilka Miscellanies. Wśród tych ostatnich znajdują się najbardziej istotne utwory Cowleya. Tę część jego dzieł otwiera słynna aspiracja:
„Co mam zrobić, by być na zawsze znanym, I uczynić nadchodzący wiek moim własnym?”.
Kobieta była najpopularniejszą poetycką lekturą epoki, a obecnie jest najmniej czytaną ze wszystkich dzieł Cowleya. Był to ostatni i najbardziej gwałtowny wyraz amatorskiej afektacji XVII wieku, afektacji, która była znośna u Donne’a i innych wczesnych pisarzy, ponieważ była nośnikiem szczerych emocji, ale była nie do zniesienia u Cowleya, ponieważ w nim nie reprezentowała nic poza zdawkowym ćwiczeniem, zwykłym pokazem literackiej kalisteniki. Wydaje się, że miał on zimne, a przynajmniej nieśmiałe usposobienie; w obliczu tych kunsztownie erotycznych tomów, mówi się nam, że do końca swoich dni nigdy nie zdobył się na odwagę, by mówić o miłości do jakiejkolwiek kobiety w prawdziwym życiu. Mówi się, że „Leonora” z Kroniki była jedyną kobietą, którą kiedykolwiek kochał, a wyszła za brata jego biografa, Sprat’a.
.