ABT-737

ABT-737 jest lekiem o małej cząsteczce, który hamuje Bcl-2 i Bcl-xL, dwóch członków rodziny Bcl-2 ewolucyjnie konserwowanych białek, które mają wspólne domeny homologii Bcl-2 (BH). Po raz pierwszy opracowany jako potencjalna chemioterapia przeciwnowotworowa, został następnie zidentyfikowany jako senolityk (lek, który selektywnie indukuje śmierć komórek w komórkach starzejących się).

ABT-737

Nazwy
Nazwa IUPAC 4-{4–1-piperazinyl}-N-amino}-3-nitrofenylo)sulfonylo]benzamid
Identyfikatory
	852808-04-.9
Model 3D (JSmol)
ChemSpider
PubChem CID
UNII	Z5NFR173NV
CompTox Dashboard (EPA)
InChI=1S/C42H45ClN6O5S2/c1-.46(2)23-22-35(30-55-37-9-4-3-5-10-37)44-40-21-20-38(28-41(40)49(51)52)56(53,54)45-42(50)32-14-18-36(19-15-32)48-26-24-47(25-27-48)29-33-8-6-7-11-39(33)31-12-16-34(43)17-13-31/h3-21,28,35,44H,22-27,29-30H2,1-2H3,(H,45,50)/t35-/m1/s1 Key: HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N InChI=1/C42H45ClN6O5S2/c1-46(2)23-22-35(30-55-37-9-4-3-5-10-37)44-40-21-20-38(28-41(40)49(51)52)56(53,54)45-42(50)32-14-18-36(19-15-32)48-26-24-47(25-27-48)29-33-8-6-7-11-39(33)31-12-16-34(43)17-13-31/h3-21,28,35,44H,22-27,29-30H2,1-2H3,(H,45,50)/t35-/m1/s1 Key: HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWBK
CN(C)CC(CSc1ccccc1)Nc2ccc(cc2(=O))S(=O)(=O)NC(=O)c3ccc(cc3)N4CCN(CC4)Cc5ccccc5c6ccc(cc6)Cl
Właściwości
	C42H45ClN6O5S2
Masa molowa	813.43 g-mol-1
Jeśli nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie standardowym (w temperaturze 25 °C , 100 kPa).
Infobox references

Rodzina Bcl-2 jest najbardziej godna uwagi ze względu na regulację apoptozy, formy programowanej śmierci komórki, w mitochondrium; Bcl-2 i Bcl-xL są białkami antyapoptotycznymi. Ponieważ wiele nowotworów ma mutacje w tych genach, które pozwalają im przetrwać, w latach 90. naukowcy rozpoczęli prace nad stworzeniem leków, które hamowałyby ten szlak. ABT-737 był jednym z pierwszych z serii leków opracowanych przez Abbott Laboratories (obecnie Abbvie) w celu zahamowania tego szlaku, w oparciu o rozwiązanie trójwymiarowej struktury Bcl-xL i badania z wykorzystaniem magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) w roztworze o wysokim polu magnetycznym, które ujawniły, w jaki sposób domeny BH tych białek oddziałują z ich celami.

ABT-737 był lepszy od poprzednich inhibitorów BCL-2, biorąc pod uwagę jego wyższe powinowactwo do Bcl-2, Bcl-xL i Bcl-w. Badania in vitro wykazały, że komórki pierwotne pochodzące od pacjentów z nowotworami złośliwymi z komórek B są wrażliwe na ABT-737. W modelach zwierzęcych lek ten poprawił przeżywalność, spowodował regresję guza i wyleczył wysoki odsetek myszy. W badaniach przedklinicznych wykorzystujących ksenografty pacjentów, lek ABT-737 wykazał skuteczność w leczeniu chłoniaków i innych nowotworów krwi.

Niestety lek ABT-737 nie jest biodostępny po podaniu doustnym, co doprowadziło do opracowania navitoklaksu (ABT-263) jako doustnie dostępnej pochodnej o podobnej aktywności na liniach komórkowych drobnokomórkowego raka płuc (SCLC). Navitoclax wszedł do badań klinicznych i okazał się obiecujący w nowotworach hematologicznych, ale został wstrzymany, gdy okazało się, że powoduje małopłytkowość (poważna utrata płytek krwi), która, jak odkryto, jest spowodowana wymaganiem płytek krwi dla Bcl-xL w celu przeżycia.

Następnie zgłoszono, że ABT-737 specyficznie indukuje apoptozę w komórkach starzejących się in vitro i w modelach mysich.

.