ACE Inhibitor and ARB Therapy: Practical Recommendations

Share

By: Hernan Rincon-Choles, MD, MS

Zahamowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron za pomocą inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) i blokerów receptora angiotensyny II (ARBs) jest szeroko stosowane w leczeniu niewydolności serca, nadciśnienia tętniczego, przewlekłej choroby nerek i choroby wieńcowej z dysfunkcją lewej komory.

Czy inhibitory ACE są lepsze od ARB?

Inhibitory ACE stanowią podstawę leczenia pacjentów z niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF), u których ich stosowanie wiąże się ze zmniejszoną zachorowalnością i śmiertelnością.2,3 Stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ARB) u tych pacjentów również wiąże się ze zmniejszeniem częstości zachorowań i zgonów4,5; jednak we wczesnych porównaniach inhibitory ACE uznano za skuteczniejsze w zmniejszaniu częstości występowania zawału serca, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelności z wszystkich przyczyn u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, cukrzycą i zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym,6 a także śmiertelności z wszystkich przyczyn u pacjentów z HFrEF.7

Tę domniemaną wyższość inhibitorów ACE nad ARB uważano za wynik większego działania rozszerzającego naczynia krwionośne, spowodowanego hamowaniem degradacji bradykininy i prowadzącego do zwiększenia stężenia tlenku azotu i wazoaktywnych prostaglandyn.8 Innym proponowanym wyjaśnieniem było to, że ponieważ ARB blokują receptory AT1 angiotensyny II, ale nie receptory AT2, zwiększona stymulacja wyraźnie wyregulowanych receptorów AT2 w blaszkach miażdżycowych w odpowiedzi na podwyższone stężenie angiotensyny II w surowicy była szkodliwa.6 Z tego powodu inhibitory ACE były zalecane jako terapia pierwszego rzutu przez większość wytycznych, podczas gdy ARB są zalecane jako terapia drugiego rzutu, gdy pacjenci nie są w stanie tolerować inhibitorów ACE.

Niemniej jednak, szeroko dyskutowane różnice w wynikach pomiędzy inhibitorami ACE i ARB nie wydają się być rzeczywiste i mogą pochodzić z luki pokoleniowej w badaniach.

Badania inhibitorów ACE zostały przeprowadzone dekadę wcześniej niż badania ARB. Pośrednie porównania ich odpowiednich badań kontrolowanych placebo zakładały, że grupy placebo używane do porównań w 2 zestawach badań były podobne.9,10 W rzeczywistości częstość występowania chorób układu sercowo-naczyniowego zmniejszyła się o prawie 50% między dekadami 1990-2000 i 2000-2010, co prawdopodobnie było wynikiem agresywnych strategii prewencji pierwotnej i wtórnej w praktyce klinicznej, w tym rewaskularyzacji i terapii obniżającej stężenie lipidów.10

W rzeczywistości analiza meta-regresji wykazała, że różnice między inhibitorami ACE i ARB w porównaniu z placebo wynikały z większej częstości zdarzeń w grupach placebo w badaniach z inhibitorami ACE niż w badaniach z ARB w odniesieniu do zgonu, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawału mięśnia sercowego.11 Analizy wrażliwości ograniczone do badań opublikowanych po 2000 roku w celu uwzględnienia tej różnicy pokoleniowej wykazały podobną skuteczność inhibitorów ACE w porównaniu z placebo oraz ARB w porównaniu z placebo w odniesieniu do wszystkich wyników klinicznych.11 Ponadto w ostatnich badaniach wykazano, że ARB powodują większe zmniejszenie liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych niż inhibitory ACE, zwłaszcza u pacjentów z utrwaloną chorobą sercowo-naczyniową.12,13

Przewagą ARB w porównaniu z inhibitorami ACE jest mniejsza liczba działań niepożądanych: na ogół ARB są lepiej tolerowane niż inhibitory ACE.14 Istnieją również różnice etniczne w zakresie ryzyka działań niepożądanych tych leków. U Afroamerykanów występuje większe ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego po zastosowaniu inhibitorów ACE w porównaniu z resztą populacji amerykańskiej, a u Chińczyków większe niż u białych ryzyko wystąpienia kaszlu po zastosowaniu inhibitorów ACE.9,15

Jak zarządzam tymi lekami

W mojej praktyce lekarskiej staram się upewnić, że pacjenci z HFrEF, nadciśnieniem tętniczym, przewlekłą chorobą nerek i chorobą wieńcową z dysfunkcją lewej komory otrzymują inhibitor układu renina-angiotensyna-aldosteron.

Wolę ARB, ponieważ pacjenci lepiej je tolerują. Kontynuuję stosowanie inhibitorów ACE u pacjentów, którzy już je przyjmują bez działań niepożądanych, a zmieniam na ARB u pacjentów, którzy później nie tolerują inhibitorów ACE.

Większość leków przeciwnadciśnieniowych zwiększa ryzyko wystąpienia podagry, z wyjątkiem blokerów kanału wapniowego i losartanu.16 Losartan jest jedynym ARB o działaniu urykozurycznym, chociaż łagodnym,17,18 ze względu na hamowanie transportera moczanów 1,19 i dlatego wolę go stosować zamiast innych ARB lub inhibitorów ACE u pacjentów, u których jednocześnie rozpoznano podagrę.

Dodanie beta-blokerów i blokerów receptora mineralokortykoidowego do inhibitorów ACE lub ARB wiąże się z dalszym zmniejszeniem ryzyka śmiertelności u pacjentów z HFrEF,20-22 ale niektórzy pacjenci nie tolerują tych połączeń lub optymalnych dawek tych leków z powodu pogarszającego się niedociśnienia tętniczego lub zwiększonego ryzyka rozwoju ostrego uszkodzenia nerek lub hiperkaliemii.

W większości przypadków staram się nie łączyć inhibitorów ACE z ARB. Takie połączenie może być przydatne u pacjentów bez cukrzycy z białkomoczem opornym na maksymalne leczenie 1 klasą tych leków, ale wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii lub ostrego uszkodzenia nerek u pacjentów z nefropatią cukrzycową bez poprawy wskaźników wyników klinicznych, takich jak zgon lub zdarzenia sercowo-naczyniowe.23 Preferuję dodawanie codziennie małej dawki blokera receptora mineralokortykoidowego do inhibitora ACE lub ARB, co jest skuteczniejsze w kontrolowaniu opornego białkomoczu.24 Ten schemat leczenia wiąże się z mniejszą śmiertelnością, śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacją z powodu niewydolności serca u pacjentów z HFrEF,22 chociaż może prowadzić do częstszego występowania hiperkaliemii,25 a pacjenci stosujący go wymagają częstej edukacji dietetycznej i monitorowania stężenia potasu w surowicy.

Unikam łączenia bezpośrednich inhibitorów reniny z inhibitorami ACE lub ARB, ponieważ takie połączenie zostało przeciwwskazane przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków z powodu braku zmniejszenia uszkodzenia narządów docelowych i związanego z tym zwiększonego ryzyka niedociśnienia, hiperkaliemii i niewydolności nerek oraz niewielkiego zwiększenia ryzyka udaru lub zgonu u pacjentów z nefropatią cukrzycową.26

Walsartan-sakubitril

Neprylizyna jest endopeptydazą związaną z błoną komórkową, która degraduje peptydy wazoaktywne, w tym peptyd natriuretyczny typu B i przedsionkowy peptyd natriuretyczny27. Połączenie walsartanu ARB i inhibitora neprylizyny sakubitrilu wiąże się z dalszym zmniejszeniem o 20% wskaźników śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacji oraz zmniejszeniem o 16% śmiertelności całkowitej u pacjentów z HFrEF w porównaniu z inhibitorem ACE, chociaż w przypadku tego połączenia może również wystąpić częstsze występowanie niedociśnienia tętniczego i obrzęku naczynioruchowego.27,28

Co bardzo ważne, inhibitor ACE nie może być stosowany razem z walsartanem-sakubitrylem ze względu na zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego i kaszlu. Zmieniam inhibitory ACE lub ARB na walsartan-sakubitril u pacjentów z HFrEF, którzy nadal mają objawy niewydolności serca. Co ciekawe, metaanaliza sieciowa wykazała, że połączenie walsartanu i sakubitrilu z blokerem receptora mineralokortykoidowego i beta-blokerem spowodowało największe zmniejszenie śmiertelności u pacjentów z HFrEF.7 Należy jednak zachować ostrożność: można się również spodziewać zwiększonego ryzyka niedociśnienia, hiperkaliemii i niewydolności nerek.

Monitorowanie

Kluczowe znaczenie ma monitorowanie ciśnienia tętniczego, stężenia potasu w surowicy i czynności nerek u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE, ARBs, blokery receptora mineralokortykoidowego, walsartan-sakubitril lub kombinacje tych leków, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku, którzy są bardziej podatni na powikłania. W mojej klinice stosuję podejście multidyscyplinarne: edukator pacjenta, dietetyk, farmaceuta i pielęgniarka zaawansowanej praktyki odgrywają kluczową rolę w edukacji i monitorowaniu pacjentów pod kątem rozwoju możliwych powikłań tej terapii lub interakcji z innymi lekami.

W niedawnym populacyjnym badaniu kohortowym stwierdzono związek stosowania inhibitora ACE z 14-procentowym względnym wzrostem zachorowalności na raka płuca po 10 latach stosowania w porównaniu z ARBs,29 ale może to nie stanowić dużego bezwzględnego ryzyka (obliczona liczba potrzebnych szkód 2 970 po 10 latach stosowania inhibitora ACE) i należy je zrównoważyć z poprawą zachorowalności i śmiertelności uzyskaną dzięki stosowaniu inhibitora ACE. Do zbadania tego możliwego związku potrzebne są dodatkowe badania z długoterminową obserwacją.

Punkty do wyciągnięcia

• Blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron jest podstawą w terapii chorób układu sercowo-naczyniowego.
• ARBs są równie skuteczne jak inhibitory ACE i mają lepszy profil tolerancji.
• InhibitoryACE powodują więcej obrzęku naczynioruchowego u Afroamerykanów i więcej kaszlu u Chińczyków niż w pozostałej części populacji.
• InhibitoryACE i większość ARBs (z wyjątkiem losartanu) zwiększają ryzyko wystąpienia podagry.
• Połączenie beta-blokerów i blokerów receptora mineralokortykoidowego z inhibitorami ACE lub ARBs, a ostatnio także stosowanie połączenia walsartan-sakubitril, przynosi coraz większe korzyści u pacjentów z HFrEF.

Ten artykuł został zaadaptowany z Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2019 September;86(9):608-611

About the Author

Dr Rincon-Choles praktykuje na Oddziale Nefrologii i Nadciśnienia Tętniczego w ramach Cleveland Clinic Glickman Urological and Kidney Institute. Jest również adiunktem medycyny, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine of Case Western Reserve University oraz dyrektorem medycznym East Cleveland Dialysis Center, Ohio Renal Care Group.

1. Momoniat T, Ilyas D, Bhandari S. ACE inhibitors and ARBs: managing potassium and renal function. Cleve Clin J Med 2019; 86(9):601- 607. doi:10.3949/ccjm.86a.18024
2. CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med 1987; 316(23):1429-1435. doi:10.1056/NEJM198706043162301
3. SOLVD Investigators; Yusuf S, Pitt B, Davis CE, Hood WB, Cohn JN. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med 1991; 325(5):293-302. doi:10.1056/NEJM199108013250501
4. Young JB, Dunlap ME, Pfeffer MA, et al; Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) Investigators and Committees. Mortality and morbidity reduction with candesartan in patients with chronic heart failure and left ventricular systolic dysfunction: results of the CHARM low-left ventricular ejection fraction trials. Circulation 2004; 110(17):2618-2626. doi:10.1161/01.CIR.0000146819.43235.A9
5. Cohn JN, Tognoni G; Valsartan Heart Failure Trial Investigators. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345(23):1667-1675. doi:10.1056/NEJMoa010713
6. Straus MH, Hall AS. Blokery receptora angiotensyny nie zmniejszają ryzyka zawału mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych ani śmiertelności całkowitej: kolejne dowody na paradoks ARB-MI. Circulation 2017; 135(22):2088-2090. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.117.026112
7. Burnett H, Earley A, Voors AA, et al. Thirty years of evidence on the efficacy of drug treatments for chronic heart failure with reduced ejection fraction. A network meta-analysis. Circ Heart Fail 2017; 10(1). pii:e003529. doi:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.116.003529
8. Chobański AV. Redakcja: inhibicja angiotensyny. N Engl J Med 1974; 291(16):844-845. doi:10.1056/NEJM197410172911611
9. Messerli FH, Bangalore S, Bavishi C, Rimoldi SF. Inhibitory konwertazy angiotensyny w nadciśnieniu tętniczym: stosować czy nie stosować? J Am Coll Cardiol 2018; 71(13):1474-1482. doi:10.1016/j.jacc.2018.01.058
10. Messerli FH, Bangalore S. Angiotensin receptor blockers reduce cardiovascular events, including the risk of myocardial infarction. Circulation 2017; 135(22):2085-2087. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.116.025950 11. Bangalore S, Fakheri R, Toklu B, Ogedegbe G, Weintraub H, Messerli FH. Angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers in patients without heart failure? Insights from 254,301 patients from randomized trials. Mayo Clin Proc 2016; 91(1):51-60. doi:10.1016/j.mayocp.2015.10.019
11. Potier L, Roussel R, Elbez Y, et al; REACH Registry Investigators. Inhibitory konwertazy angiotensyny i blokery receptora angiotensyny w grupie wysokiego ryzyka naczyniowego. Heart 2017; 103(17):1339-1346. doi:10.1136/heartjnl-2016-310705
12. Bangalore S, Kumar S, Wetterslev J, Messerli FH. Angiotensin receptor blockers and risk of myocardial infarction: meta-analyses and trial sequential analyses of 147,020 patients from randomized trials. BMJ 2011; 342:d2234. doi:10.1136/bmj.d2234
13. Saglimbene V, Palmer SC, Ruospo M, et al; Long-Term Impact of RAS Inhibition on Cardiorenal Outcomes (LIRICO) Investigators. The long-term impact of renin-angiotensin system (RAS) inhibition on cardiorenal outcomes (LIRICO): a randomized, controlled trial. J Am Soc Nephrol 2018; 29(12):2890-2899. doi:10.1681/ASN.2018040443
14. McDowell SE, Coleman JJ, Ferner RE. Systematic review and metaanalysis of ethnic differences in risks of adverse reactions to drugs used in cardiovascular medicine. BMJ 2006; 332(7551):1177-1181. doi:10.1136/bmj.38803.528113.55
15. Choi HK, Soriano LC, Zhang Y, Rodríguez LA. Antihypertensive drugs and risk of incident gout among patients with hypertension: population based case-control study. BMJ 2012; 344:d8190. doi:10.1136/bmj.d8190
16. Wolff ML, Cruz JL, Vanderman AJ, Brown JN. The effect of angiotensin II receptor blockers on hyperuricemia. Ther Adv Chronic Dis 2015; 6(6):339-346. doi:10.1177/2040622315596119 CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE VOLUME 86 – NUMBER 9 SEPTEMBER 2019 611 RINCON-CHOLES
17. Schmidt A, Gruber U, Böhmig G, Köller E, Mayer G. The effect of ACE inhibitor and angiotensin II receptor antagonist therapy on serum uric acid levels and potassium homeostasis in hypertensive renal transplant recipients treated with CsA. Nephrol Dial Transplant 2001; 16(5):1034-1037. pmid:11328912
18. Hamada T, Ichida K, Hosoyamada M, et al. Uricosuric action of losartan via the inhibition of urate transporter 1 (URAT1) in hypertensive patients. Am J Hypertens 2008; 21(10):1157-1162. doi:10.1038/ajh.2008.245 20. Packer M, Coats AJ, Fowler MB, et al; Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group. Wpływ karwedilolu na przeżycie w ciężkiej przewlekłej niewydolności serca. N Engl J Med 2001; 344(22):1651-1658. doi:10.1056/NEJM200105313442201
19. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341(10):709-717. doi:10.1056/NEJM199909023411001
20. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, et al; EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med 2011;364(1):11-21. doi: 10.1056/NEJMoa1009492
21. Fried LF, Emanuele N, Zhang JH, et al. Combined angiotensin inhibition for the treatment of diabetic nephropathy. N Engl J Med 2011; 364(1):11-21. doi:10.1056/NEJMoa1009492
22. Chrysostomou A, Pedagogos E, MacGregor L, Becker GJ. Doubleblind, placebo-controlled study on the effect of the aldosterone receptor antagonist spironolactone in patients who have persistent proteinuria and are on long-term angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy, with or without an an an angiotensin II receptor blocker. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1(2):256-262. doi:10.2215/CJN.01040905
23. Abbas S, Ihle P, Harder S, Schubert I. Risk of hyperkalemia and combined use of spironolactone and long-term ACE inhibitor/angiotensin receptor blocker therapy in heart failure using real-life data: a population- and insurance-based cohort. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2015; 24(4):406-413. doi:10.1002/pds.3748
24. US Food and Drug Administration. Komunikat bezpieczeństwa leków FDA: nowe ostrzeżenie i przeciwwskazania dotyczące leków na ciśnienie krwi zawierających aliskiren (Tekturna). www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ ucm300889.htm. Accessed March 8, 2019.
25. Jhund PS, McMurray JJ. The neprilysin pathway in heart failure: a review and guide on the use of sacubitril/valsartan. Heart 2016; 102(17):1342-1347. doi:10.1136/heartjnl-2014-306775
26. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al; PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014; 371(11):993-1004. doi:10.1056/NEJMoa1409077
27. Hicks BM, Filion KB, Yin H, Sakr L, Udell JA, Azoulay L. Angiotensin converting enzyme inhibitors and risk of lung cancer: population based cohort study. BMJ 2018; 363:k4209. doi:10.1136/bmj.k4209
28. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al; PARADIGM-HF Investigators and Committees. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med 2014; 371(11):993-1004. doi:10.1056/NEJMoa1409077
29. Hicks BM, Filion KB, Yin H, Sakr L, Udell JA, Azoulay L. Angiotensin converting enzyme inhibitors and risk of lung cancer: population based cohort study. BMJ 2018; 363:k4209. doi:10.1136/bmj.k4209

Share

blokery receptora angiotensyny II (ARBs) inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE)

.