Vipoma
Choleryka trzustkowa,84 zwana również zespołem wodnistej biegunki, hipokaliemii i achlorhydrii (WDHA) lub zespołem Vernera-Morrisona,85 jest zaburzeniem biegunkowym o charakterze wydzielniczym związanym z nowotworami trzustki. Biegunka wydzielnicza w połączeniu z guzem wysepek trzustkowych niebędącym komórką B u dorosłych została po raz pierwszy opisana przez Vernera i Morrisona w 1958 r.86 Jednym z opisywanych przez nich pacjentów była 19-letnia kobieta. Obecnie powszechnie uważa się, że VIP jest głównym mediatorem biorącym udział w patogenezie biegunki.87 U dorosłych około 50% guzów produkujących VIP jest złośliwych, a pozostałe są spowodowane gruczolakami trzustki, hiperplazją lub nietrzustkowymi ganglioneuroma.88 Większość nowotworów produkujących VIP u dzieci jest pochodzenia neurogennego i obejmuje ganglioneuroblastomas, ganglioneuromas i neuroblastomas.24,89,90 Rzadkie przypadki opisywano w powiązaniu z neurofibromatozą i pheochromocytoma.24 Opisano sześćdziesiąt cztery przypadki VIPoma u dzieci.24 Pierwotne zmiany w komórkach wysepek trzustki były widoczne tylko u dwojga z tych dzieci. W 1979 r. Ghishan i wsp.91 jako pierwsi opisali związek między utrzymującą się wodnistą biegunką a zwiększonym stężeniem VIP w osoczu i hiperplazją komórek B wysepek trzustkowych. Ich pacjentem był 3-miesięczny noworodek, u którego biegunka wydzielnicza rozpoczęła się w 2 tygodniu życia. Po 95% pankreatektomii poziom VIP w osoczu powrócił do normy. Brenner i wsp.92 opisali 15-letnią dziewczynkę z masywną wodnistą i białkową biegunką, u której wykryto guz komórek wysepek wydzielający duże ilości VIP. W celu usunięcia guza konieczne było wykonanie subtotalnej pankreatektomii. Nie stwierdzono nawrotu choroby do 6 lat później.
VIP składa się z 28 aminokwasów. Ponieważ sekwencja aminokwasowa VIP jest podobna do sekretyny i glukagonu,93 VIP pełni funkcje endokrynne podobne do sekretyny, takie jak zwiększone wydalanie wodorowęglanów przez trzustkę i hamowanie wydzielania kwasu żołądkowego stymulowanego pentagastryną i histaminą. VIP wykazuje również działanie podobne do glukagonu w zaburzeniach tolerancji glukozy. Stymuluje cykliczny adenozyno-monofosforan w komórkach nabłonka jelitowego, powodując zwiększone wydzielanie wody i elektrolitów do jelita cienkiego, przekraczające normalną zdolność reabsorpcyjną okrężnicy.94 Ogólne fizjologiczne efekty działania VIP obejmują rozszerzenie naczyń krwionośnych w łożysku naczyniowym ogólnoustrojowym i splanchnicznym, rozszerzenie oskrzeli, immunosupresję, wydzielanie hormonów i zwiększoną motorykę żołądka. VIP odgrywa kluczową rolę w regulacji snu, rytmu okołodobowego i neuroendokrynnej kontroli osi podwzgórze-przysadka-nadnercza.95 Lokalizacje VIP są szeroko rozpowszechnione w całym organizmie, zwykle stwierdza się je w komórkach zwojów autonomicznego układu nerwowego, rdzenia nadnerczy, mózgu, pęcherza moczowego i głównie w przewodzie pokarmowym.96 Od czasu pierwszego sklonowania genu VIP97 i lokalizacji chromosomalnej,98 dokonano wielu ważnych postępów w zrozumieniu biologii molekularnej VIP, w tym regulacji genu przez unerwienie i kontrolę hormonalną, mechanizmów splicingu i nowo odkrytych miejsc regulacyjnych.
Klinicznie, najbardziej charakterystyczne cechy VIPoma to obfita biegunka, hipochlorhydria, hipokaliemia i kwasica metaboliczna. Inne opisywane cechy to spontaniczne zaczerwienienie skóry, hipokaliemiczna niewydolność nerek, zmniejszone lub nieobecne wydzielanie kwasu żołądkowego, cukrzyca, hipomagnezemia, hiperkalcemia i nadmierne łzawienie.96
Diagnostyka VIPoma jest stawiana na podstawie obrazu klinicznego związanego ze zwiększonym stężeniem VIP w osoczu metodą radioimmunologiczną. Potwierdzające wyniki badań laboratoryjnych obejmują kwasicę hipokaliemiczną, azotemię przednerkową i zmniejszenie wydzielania żołądkowego. Tabela 84-2 podsumowuje objawy i wyniki badań laboratoryjnych w VIPoma. Należy oznaczyć stężenie katecholamin. Po potwierdzeniu rozpoznania VIPoma konieczne jest ustalenie, czy guz jest zlokalizowany w trzustce, czy w innym miejscu, takim jak zwojak nerwu pośrodkowego. Tomografia komputerowa i scyntygrafia receptorów somatostatyny są wskazane w ocenie (Rysunek 84-2). Jeśli trzustka jest podejrzanym narządem pochodzenia, selektywna arteriografia może zlokalizować guz. Transhepatic portal venous sampling for VIP may help localization the tumor before surgery.99 Surgical exploration is often necessary for diagnostic purposes. Potwierdzenia rozpoznania dokonuje się poprzez immunocytochemiczne wykrywanie enolazy swoistej dla neuronów, VIP w guzie oraz mikroskopię elektronową w poszukiwaniu ziarnistości wydzielniczych.1,88
Ważne jest, aby przed zabiegiem operacyjnym skorygować odwodnienie i zaburzenia równowagi elektrolitowej. W celu złagodzenia objawów stosowano z pewnym powodzeniem wiele leków paliatywnych (tab. 84-3), które mogą dać czas na dalsze badania diagnostyczne w celu lokalizacji guza. Najsilniejszym farmakologicznym antagonistą VIPomas jest długo działający analog somatostatyny – octan oktreotydu. Lek ten był z powodzeniem podawany pacjentom z VIPoma w celu zahamowania wydzielania peptydów i wodnistej biegunki.41,87 Mechanizm działania tego analogu somatostatyny polega na hamowaniu uwalniania VIP z guza i hamowaniu wydzielania jelitowego na poziomie enterocytu. Stężenia VIP w osoczu u chorych leczonych octanem oktreotydu zwykle się zmniejszają, ale normalizują się tylko u 30% leczonych chorych.100 Chociaż wszyscy chorzy leczeni octanem oktreotydu reagowali początkowo poprawą w postaci biegunki i obniżeniem stężenia VIP w osoczu, u niektórych chorych efekt ten był krótkotrwały. W innych przypadkach obserwowano sytuację z odbicia, zarówno w przypadku biegunki, jak i stężenia VIP.100 W takich przypadkach pomocne okazało się zwiększenie dawki octanu oktreotydu w połączeniu z kortykosteroidami. Indometacyna może być przydatna w przypadkach VIPoma związanych z podwyższonym stężeniem prostaglandyny E2.101 Inne środki farmakologiczne, w tym klonidyna, fenotiazyna, węglan litu, propranolol i interferon, mogą być pomocne u wybranych pacjentów, u których inne metody leczenia zawiodły.
Najbardziej ostatecznym sposobem leczenia VIPoma jest leczenie chirurgiczne. Ponieważ większość VIPoma u dzieci ma pochodzenie neurogenne, są one zwykle znajdowane w nadnerczach lub w przestrzeni zaotrzewnowej. Wskazane jest usunięcie guza z towarzyszącą chemioterapią lub bez niej. Niemowlę z VIPoma opisane przez Ghishana i wsp.91 zmarło z powodu sepsy po 95% pankreatektomii. Badanie histopatologiczne wykazało hiperplazję komórek wysepek typu non-B. U 15-letniej dziewczynki z VIPoma opisanym przez Brennera i wsp.92 stwierdzono duży guz trzonu i ogona trzustki. W badaniu mikroskopowym stwierdzono guz z komórek wysepek. Ponieważ guz znajdował się w 1 z 25 okołotrzustkowych węzłów chłonnych, a także w małej żyle trzustkowej, rozpoznano raka wysepkowo-komórkowego. Całkowite wyleczenie u tego chorego uzyskano po 85% pankreatektomii dystalnej. Ponieważ doświadczenie w leczeniu pierwotnego VIPoma trzustki u dzieci jest bardzo ograniczone, informacje dotyczące tego typu nowotworu trzustki pochodzą z literatury dla dorosłych. Ten typ nowotworu wydzielniczego występuje zwykle w dystalnych dwóch trzecich trzustki. Izolowane, pojedyncze guzy odnotowano u 80% pacjentów. Około połowa wszystkich VIPomas jest łagodna. Dwadzieścia pięć procent guzów składa się z hiperplazji komórek wysepek.96 Całkowitego wyleczenia można oczekiwać po subtotalnej (85%) pankreatektomii w przypadku potwierdzonej biopsją hiperplazji komórek wysepek.1,96 Wycięcie pierwotnego nowotworu złośliwego, nawet w przypadku obecności przerzutów do wątroby, jest wskazane w celu zmniejszenia masy guza dla późniejszej chemioterapii. Kombinacja 5-fluorouracylu, streptozotocyny i interferonu-α daje odsetek odpowiedzi przekraczający 65%.82,83,102
.