Acetazolamid (ACZ), pochodna sulfonamidu, jest najstarszym lekiem moczopędnym spośród dostępnych komercyjnie. Chociaż obecnie rzadko stosowany, jego zastosowanie przetrwało dzięki przydatności w jaskrze, a nie ze względu na jego właściwości moczopędne.1
Jego rola w leczeniu obrzęków była ograniczona z powodu dwóch istotnych faktów: indukcji kwasicy metabolicznej z powodu nerkowej utraty wodorowęglanów oraz kompensującego efektu reabsorpcji w segmentach dystalnych, które wykluczają jego całkowite zastosowanie, jak pokazano na rycinie 1. Te okoliczności ograniczają jej zastosowanie i implikują szczególny problem dotyczący jej postępowania. Uważamy jednak, opierając się na ostatnich doświadczeniach klinicznych i danych z piśmiennictwa, że ACZ ma istotniejszą rolę niż tylko zwykła w zespołach obrzękowych, a zwłaszcza w niewydolności serca (HF). Poza tym uwagi, które przedstawiamy na temat ACZ, jeszcze raz podkreślają klasyczne stwierdzenie, że HF nigdy nie można uznać za oporną na leczenie, dopóki nie zastosuje się wystarczających i skutecznych kombinacji leków moczopędnych.
Punkty, które podkreślamy, są lepiej widoczne w następujących rzeczywistych przypadkach klinicznych leczonych w ciągu ostatniego roku.
Przypadek 1
Jest to 75-letnia kobieta wielokrotnie hospitalizowana z powodu HF, z wywiadem w kierunku AHT, DM typu 2, migotania przedsionków i wszczepienia rozrusznika serca, nadciśnienia płucnego, niedomykalności trójdzielnej i łagodnej RF. Przyjęto ją ponownie z powodu dekompensacji choroby, z pO2 54 mmHg, oligurią i anasarcą, postępującymi obrzękami kończyn dolnych, wysiękiem w opłucnej i osierdziu. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono KP + 6,4 mEq/L, Na+ 134 mEq/L, kreatynina 4,3 mg/dl. W gazach krwi żylnej stwierdzono pH 7,42 i wodorowęglan 22,1 mEq/L. Leczona za pomocą pompy furosemidowej w ciągłym wlewie, ze słabą odpowiedzią na diuretyki i utrzymującą się hiperkaliemią KP + 7 mEq/L oraz ciężką retencją Na+ – stosunek Na+ p/u wynosił 126/22 mEq/L. Wobec złej sytuacji klinicznej rozpoczęto blokadę poszczególnych segmentów klinicznych za pomocą ACZ, furosemidu i hydrochlorotiazydu. W celu utrzymania stężenia wodorowęglanów powyżej 22 mmol/L podawano pulsacyjne dawki 1M wodorowęglanu. Uzyskano znaczną poprawę kliniczną i odpowiedź na leczenie diuretyczne, z ujemnym bilansem 30 litrów w ciągu 20 dni, normalizacją poziomu potasu i obniżeniem kreatyniny do 1,3 mg/dl. Przypadek ten jest godny uwagi ze względu na wielkość odpowiedzi na leczenie moczopędne, którą uzyskano tylko dzięki wielosegmentowej blokadzie kanalików.
Przypadek 1
To 71-letnia kobieta z DM, protezą zastawki mitralnej z powodu zwężenia, ciężką niedomykalnością zastawki trójdzielnej, wolnym migotaniem przedsionków, stymulatorem serca i nadciśnieniem płucnym. Chorą przyjęto z powodu zastoinowej niewydolności serca, leczono ją furosemidem, spironolaktonem i kaptoprilem. W trakcie przyjęcia wystąpiła biegunka, a następnie omdlenia i ciężka bradykardia. W badaniu EKG, które przedstawiamy ze względu na jego wartość edukacyjną (ryc. 2), stwierdzono niewydolność wychwytu rozrusznika i zaostrzone fale T. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono KP + 8,6 mEq/L. W leczeniu zastosowano i.v. glukonian wapnia, insulinę i płyn dekstrozowy, uzyskując powrót czynności mięśnia sercowego, choć po 12 godzinach terapii utrzymywała się patologiczna nierównowaga potasowa (K+ p/u = 7/14 mEq/L). W związku z tym dodano ACZ i pulsacyjnie podawany wodorowęglan sodu 1M, uzyskując zmianę gospodarki potasowej (K+ p/u = 4,1/54 mEq/L) w ciągu następnych 24 godzin.
Ponownie, podobnie jak w przypadku 1, zastosowanie wodorowęglanu jest różnicującym elementem krytycznym, ponieważ dostarcza ACZ „materiału roboczego” i pozwala utrwalić jego działanie. Zainteresowanie tym przypadkiem skupia się na wykorzystaniu ACZ jako czynnika promującego klirens K+, wzmocnionego przez dodanie wodorowęglanu, który przeciwdziała jego zakwaszającemu działaniu.
Przypadek 3
Jest to 91-letni mężczyzna, z nadciśnieniem tętniczym, z osobistym wywiadem w kierunku operowanego raka jelita grubego, zapalenia płuc i niedokrwistości z niedoboru żelaza. Zgłosił się z powodu postępującego od kilku dni osłabienia kończyn dolnych po zamianie tiazydu na spironolakton. Stwierdzono ciężką hiperkaliemię (K+ 9,6 mEq/L), kwasicę metaboliczną (wodorowęglan osocza 12,8 mmol/L) i kreatyninę 1,5 mg/dl, a w EKG szpiczaste załamki T. Po leczeniu glukonianem wapnia, insuliną i wodorowęglanem odzyskał sprawność ruchową, choć z utrzymującą się hiperkaliemią i niskim stężeniem K+ p/u = 8,3/22 mmol/L. Włączono ACZ i, podobnie jak w poprzednich przypadkach, utrzymywano poziom wodorowęglanów pulsacyjnymi dawkami (50 mmol) 1M wodorowęglanu sodu, uzyskując normalizację gospodarki potasowej (4,2/64 mmol/L) w ciągu 24 h.
Tak jak w poprzednim przypadku, ten również ilustruje praktyczny sposób osiągnięcia kaliurezy pomimo dystalnej blokady klirensu K+ spowodowanej środkami antyaldosteronowymi. Początkowa kwasica nie stanowiła przeszkody w zastosowaniu ACZ, przeciwdziałając potencjalnemu negatywnemu efektowi za pomocą wodorowęglanu.
Przypadek 4
Jest to 76-letnia kobieta z wcześniejszym wywiadem AHT, DM, dyslipemią, chorobliwą otyłością, przewlekłym AF, kardiomiopatią rozstrzeniową z kilkoma hospitalizacjami z powodu HF, przewlekłą niewydolnością oddechową, niedoczynnością tarczycy i niedokrwistością. Chora została przyjęta z powodu duszności przy minimalnym wysiłku i anasarca. Wartości kreatyniny w osoczu wynosiły 0,66 mg/dl, sodu 121 mEq/L, potasu 3,6 mEq/L, wodorowęglanów 22 mEq/L. Początkowo leczono ją pętlowymi lekami moczopędnymi i ograniczeniem nawadniania, jednak odpowiedź na diuretyki była słaba, a po 72 godzinach wystąpiła oliguria 480 mL/24 h, z utrzymującym się stanem obrzękowym i nasilającą się dusznością. Ze względu na brak odpowiedzi na furosemid wywołano całkowitą blokadę kanalików nerkowych za pomocą ACZ, furosemidu, higrotonu i spironolaktonu; z powodu hiponatremii podano i.v. 100 mmoli 1M wodorowęglanu, uzyskując wzrost jego stężenia w osoczu do 26 mEq/L. Istotną poprawę kliniczną uzyskano w ciągu 48 godzin, z ujemnym bilansem płynów wynoszącym 2 litry, z utrzymującą się tendencją do ustąpienia anasarca w ciągu 10 dni i związaną z tym normalizacją parametrów wody i elektrolitów. Kontynuowano dożylne podawanie wodorowęglanu, miareczkując dawkę w razie potrzeby, aby utrzymać stężenie w osoczu ≥ 22 mmol/l (30-50 mmoli/dobę). Rycina 3 pokazuje dramatyczny wzrost natriurezy przy stosowaniu skojarzenia diuretyków, wyraźnie większy niż ilość podawanego wodorowęglanu. Interesujące jest, w jaki sposób spironolakton moduluje kaliuretyczne działanie ACZ, zapobiegając w ten sposób nadmiernemu zubożeniu Kp.
PROBLEMY, KTÓRE MOŻNA ROZWIĄZAĆ, STOSUJĄC ZWIĄZKI DIURETYCZNE Z ACZ
Głównymi zastosowaniami ACZ, które zilustrowaliśmy w przedstawionych przypadkach, są oporne obrzęki i hiperkaliemia w obecności blokady aldosteronu. Inni autorzy z powodzeniem stosowali tę terapię również w przypadku zasadowicy wywołanej niedoborem chlorków, choroby górskiej i bezdechu sennego związanego z niewydolnością serca.2-4
W pierwszym przypadku odnosimy się do tzw. prawdziwego obrzęku opornego na leczenie, a nie do obrzęku spowodowanego przekroczeniem diety lub nieprzestrzeganiem zaleconych leków. Oporność na leczenie diuretyczne może występować w wielu stanach obrzękowych i jest generalnie spowodowana wystąpieniem kanalikowych zmian adaptacyjnych z nadekspresją i/lub indukcją aktywności transporterów, które są hamowane przez diuretyki. Adaptacje te zachodzą w różnym czasie, natychmiast poprzez bezpośredni bodziec reabsorpcji Na+ w segmentach dystalnych od miejsca działania diuretyku, z postdiuretyczną retencją ClNa, a w dłuższej perspektywie z tak zwanym „zjawiskiem hamowania”.5, 6 W tych okolicznościach wykazano, że połączenie diuretyków działających na różne segmenty kanalika jest niezwykle skuteczne, nawet u pacjentów z wyraźnie niekorzystnymi warunkami do rozpoczęcia diurezy. Chociaż najczęściej stosuje się połączenie diuretyku pętlowego i tiazydu, lepszą alternatywą jest dodanie diuretyków działających na różne segmenty.7, 8 Tak więc, poprzez znaczne zwiększenie ilości płynu w pętli Henlego, ACZ działa jako wzmacniacz działania furosemidu. Dodanie tiazydu i diuretyku dystalnego zapewnia objęcie działaniem diuretycznym wszystkich segmentów nefronu. Być może w przyszłości do tej kombinacji zostanie dodany piąty element, antagonista wazopresyny V2, który ma wyłączne działanie na transport wody w kanaliku zbiorczym.
W szczególnym przypadku HF odpowiedź na diuretyk jest wyraźnie skorelowana z niskim przedlekowym frakcyjnym wydalaniem sodu (Na+FE). Jest to szczególnie widoczne u pacjentów z Na+FE znacznie poniżej zakresu normy (®) z powodu braku działania antyandrogennego. Ostatnie badania w pełni potwierdziły wartość terapeutyczną eplerenonu.9-12
Drugi aspekt, który sprawia, że stosowanie ACZ jest bardziej aktualne, wiąże się z wyraźnym wzrostem częstości hiperkaliemii związanej z kompetycyjnym hamowaniem receptorów aldosteronowych, co jest bezpośrednią konsekwencją opublikowania wyników badania RALES.13-16 Ten rodzaj hiperkaliemii jest trudny do opanowania, wymaga nawet zastosowania technik depuracji pozaustrojowej, ponieważ blokada klirensu potasu z moczem przez leki antyaldosteronowe utrzymuje się przez wiele dni. Zastosowanie skojarzenia zawierającego ACZ pozwala uzyskać indukcję wydalania potasu poprzez efekt anionu niewchłanialnego, co ilustrują przypadki 2 i 3. Rycina 4 przedstawia schemat mechanizmu, dzięki któremu to następuje. W tym przypadku proponowane przez nas połączenie może być niezwykle przydatne w łagodzeniu sytuacji, której w zasadzie nie można rozwiązać.
STOSOWANIE ACETAZOLAMIDU
ACZ nie był rozważany jako lek pierwszego rzutu z powodu wyżej wymienionych ograniczeń. Skuteczność ACZ zmniejsza się liniowo po osiągnięciu stężenia wodorowęglanów w osoczu niższego niż prawidłowe. Natomiast jego działanie jest pełne w obecności wysokiego stężenia wodorowęglanów, tak że jest on bardzo interesującym lekiem uzupełniającym w przypadku stosowania tiazydów lub furosemidu, zwłaszcza w dużych dawkach, co czyni tych pacjentów szczególnie podatnymi na alkalozę. Tak więc, jak już wspomnieliśmy, ACZ był stosowany w alkalozie wywołanej przez chlorki; w tym sensie ważne i mające praktyczne zastosowanie jest pamiętanie, że stosowanie ACZ w tym celu nie wymaga codziennych dawek i może być stosowane jako schemat dwa do trzech razy w tygodniu.
Głównym aspektem, który należy podkreślić jest to, że chociaż ACZ jest naturalnie najbardziej skuteczny w warunkach alkalozy, jego działanie może być wywołane przez utrzymywanie normalnego poziomu wodorowęglanów przez wlew kontrolowanych ilości wodorowęglanu i.v., jak pokazano w przedstawionych przypadkach. W tej sytuacji oczywista jest konieczność stosowania skojarzeń w celu uzyskania pełnego efektu; oprócz ACZ skojarzenia te powinny obejmować diuretyk pętlowy i tiazyd. Dodanie lub nie diuretyku dystalnego będzie zależało od pożądanego efektu, odpowiednio obrzęku lub klirensu potasu.
DZIAŁANIE, FARMAKOLOGIA I MOŻLIWE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE ACETAZOLAMIDU
ACZ działa poprzez hamowanie anhydrazy węglowej, zlokalizowanej głównie na apikalnej i basolateralnej błonie podstawnej oraz w świetle kanalika proksymalnego, wywołując natriurezę, kaliurezę i bikarbonaturę (ryc. 5). Na rycinie 5 przedstawiono wpływ ACZ na stężenie wodorowęglanów w moczu.
Wchłanianie ACZ jest szybkie, osiąga maksymalne stężenie w ciągu 2 godzin, a jego okres półtrwania wynosi około 12 godzin. Zwykle stosowana dawka wynosi 250-500 mg co 12-24 godziny.o. ACZ na 2 godziny przed przyjęciem diuretyku pętlowego.
Kluczowym środkiem, rzadko stosowanym, ale skutecznym, jest „gruntowanie” mechanizmu za pomocą i.v. wodorowęglanu; mówiąc kolokwialnie, można powiedzieć, że pewna ilość Na+ jest „licytowana” jako wodorowęglan, aby odzyskać znacznie więcej. Wodorowęglan utrzymuje aktywność ACZ, umożliwiając utrzymującą się wodorowęglaturę i następujące po niej opróżnianie kanalików z płynów. Z punktu widzenia skuteczności leczenia obrzęków związanych z HF i zawsze biorąc pod uwagę restrykcję soli, naszym zaleceniem jest sekwencyjne dodawanie leków moczopędnych, o ile pozwala na to czas i stopień ciężkości choroby, według następującego schematu: i) rozpoczęcie od tiazydu, jeśli CrCl wynosi > 50 mL/min, lub od furosemidu, jeśli CrCl jest niższy; ii) skojarzenie obu leków; iii) dodanie antagonisty aldosteronu; iv) dodanie ACZ. Taka sekwencja pozwala na osiągnięcie wysokich wartości Na+FE (5% lub więcej). Biorąc pod uwagę, że w tych samych okolicznościach EFK może wynosić około 70%, oczywistym ryzykiem związanym z łączeniem diuretyków jest hipokaliemia. Można ją częściowo ograniczyć, stosując blokery kanału Na:K, takie jak amiloryd, lub antagonistów aldosteronu, choć kluczowe jest stosowanie suplementacji K w ilościach odpowiadających utracie z moczem.
Podsumowując, niniejsza praca sprowadza ACZ, niepotrzebnie zapomniany diuretyk, na ważną płaszczyznę do bezpośredniego zastosowania w warunkach obecnej praktyki kardiologicznej. Zdecydowanie zalecamy jego stosowanie w opornych na leczenie obrzękach związanych z HF, hiperkaliemii wtórnej do blokady aldosteronu oraz w alkalozie związanej z diuretykami.
PODZIĘKOWANIA
Autorzy pragną podziękować Fundación Jiménez Díaz-Capio i Hiszpańskiemu Towarzystwu Nefrologicznemu (S.E.N.) za pomoc w przeprowadzeniu badania. Część informacji zawartych w tym przeglądzie została przedstawiona na kursie elektrolitowym dla stażystów nefrologów zorganizowanym przez S.E.N.-Almirall, który odbył się w Avila w listopadzie 2007 roku.