Aripiprazol, pochodna chinolinonu, jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym wskazanym w leczeniu dorosłych pacjentów ze schizofrenią. Aripiprazol w dawce 10 lub 15 mg raz na dobę jest skuteczny i dobrze tolerowany u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym. Chociaż aripiprazol był dotychczas bezpośrednio porównywany jedynie z haloperydolem i olanzapiną u pacjentów reagujących na leczenie, aktualne dane wskazują ogólnie, że aripiprazol ma korzystny profil pod względem małego potencjału przyrostu masy ciała. Miareczkowanie dawki nie jest konieczne, a lek jest skuteczny w pierwszych kilku tygodniach leczenia. Konieczne są bezpośrednie badania porównawcze z atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi oraz badania długoterminowe (> lub =1 rok), aby w pełni określić pozycję aripiprazolu w stosunku do innych leków przeciwpsychotycznych. Aripiprazol jest nową, cenną opcją terapeutyczną w leczeniu pacjentów ze schizofrenią. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE: Aripiprazol jest pochodną chinolinonu o dużym powinowactwie do receptorów dopaminowych D2 i D3 oraz receptorów serotoninowych 5-HT1A, 5-HT2A i 5-HT2B. Mechanizm działania aripiprazolu nie jest jeszcze znany, ale dowody sugerują, że jego skuteczność w leczeniu pozytywnych i negatywnych objawów schizofrenii oraz mniejszą skłonność do występowania objawów pozapiramidowych (EPS) można przypisać częściowemu działaniu agonistycznemu aripiprazolu na receptory dopaminowe D2. W przypadku receptorów serotoninowych 5-HT1A badania in vitro wykazały, że aripiprazol działa jako częściowy agonista, natomiast w przypadku receptorów serotoninowych 5-HT2A aripiprazol jest antagonistą. Główny aktywny metabolit, dehydro-aripiprazol, wykazuje powinowactwo do receptorów dopaminowych D2 i w związku z tym wykazuje pewną aktywność farmakologiczną podobną do związku macierzystego. Aripiprazol jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Średni czas do osiągnięcia szczytowego stężenia w osoczu wynosi 3 godziny po podaniu wielokrotnych dawek aripiprazolu 10 lub 15 mg, a bezwzględna dostępność biologiczna leku po podaniu doustnym wynosi 87%. Stężenie leku w osoczu w stanie stacjonarnym jest osiągane w ciągu 14 dni; wydaje się jednak, że w tym okresie lek ulega kumulacji, ponieważ średnie szczytowe stężenie w osoczu i średnie pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu dla aripiprazolu 10 lub 15 mg/dobę są 4-krotnie większe w dniu 14 niż w dniu 1. Takiej kumulacji można się spodziewać, ponieważ średni okres półtrwania eliminacji pojedynczej dawki aripiprazolu wynosi około 75 godzin. Aripiprazol ma szeroką dystrybucję pozanaczyniową, a ponad 99% aripiprazolu i dehydro-aripipiprazolu (głównego aktywnego metabolitu aripiprazolu) wiąże się z białkami osocza. Eliminacja leku odbywa się głównie drogą wątrobową; układy enzymatyczne cytochromu P450 (CYP) 3A4 i CYP2D6 przekształcają aripiprazol do dehydro-aripiprazolu, przy czym ten ostatni układ enzymatyczny podlega polimorfizmowi genetycznemu. Dlatego konieczne jest dostosowanie dawki aripiprazolu w przypadku jednoczesnego podawania go z inhibitorami CYP3A4 i CYP2D6 (ponieważ stężenie aripiprazolu jest zwiększone) oraz z induktorami CYP3A4 (ponieważ stężenie aripiprazolu jest zmniejszone). SKUTECZNOŚĆ TERAPEUTYCZNA: Wykazano skuteczność aripiprazolu u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym. Ogólnie, u pacjentów z ostrym nawrotem przewlekłej schizofrenii lub zaburzenia schizoafektywnego otrzymujących zalecane (10 lub 15 mg/dobę) lub większe niż zalecane (20 lub 30 mg/dobę) dawki aripiprazolu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w trzech dobrze kontrolowanych, krótkoterminowych badaniach zaobserwowano znaczące zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowej średnich wartości całkowitych w Pozytywnej i Negatywnej Skali Syndromu, wartości punktowych objawów pozytywnych i negatywnych oraz wartości punktowych w skali Clinical Global Impression Severity of Illness. Nie zaobserwowano dodatkowych korzyści terapeutycznych w przypadku stosowania większych niż zalecane dawek. Lek jest skuteczny już od pierwszego lub drugiego tygodnia leczenia. Skuteczność aripiprazolu utrzymywała się przez okres do 52 tygodni. Lek był istotnie skuteczniejszy niż placebo w zapobieganiu nawrotom u pacjentów ze stabilną przewlekłą schizofrenią w 26-tygodniowym randomizowanym badaniu. W 52-tygodniowym badaniu u pacjentów z ostrym nawrotem schizofrenii odsetek osób, u których utrzymywała się odpowiedź na leczenie po zakończeniu badania wynosił 77% w przypadku aripiprazolu w porównaniu z 73% w przypadku haloperydolu. Aripiprazol może poprawiać funkcje poznawcze. W niezaślepionym, 26-tygodniowym badaniu u pacjentów z przewlekłą schizofrenią otrzymujących aripiprazol w dawce 30 mg/dobę wystąpiły podobne (ogólne funkcje poznawcze) lub lepsze (uczenie się werbalne) zmiany od wartości początkowej w zakresie ocenianych parametrów neurokognitywnych w porównaniu z osobami otrzymującymi olanzapinę w dawce 10-15 mg/dobę.
Tolerancja: Aripiprazol w dawce 10-30 mg/dobę był ogólnie dobrze tolerowany. Profil tolerancji aripiprazolu był zasadniczo podobny do obserwowanego w przypadku placebo w metaanalizie krótkoterminowych badań u pacjentów z ostrym nawrotem schizofrenii lub zaburzeń schizoafektywnych oraz w 26-tygodniowym badaniu u pacjentów z przewlekłą stabilną schizofrenią. Do najczęstszych działań niepożądanych związanych z leczeniem należały bezsenność i lęk, a ponadto ból głowy i pobudzenie (w badaniach krótkoterminowych) lub akatyzja i psychoza (w badaniu 52-tygodniowym). Ogólnie, lek był związany z częstością występowania EPS i zdarzeń niepożądanych związanych z EPS na poziomie placebo. W 52-tygodniowym badaniu u znacznie mniejszej liczby pacjentów otrzymujących aripiprazol wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z EPS niż u pacjentów otrzymujących haloperydol. Zmiany w nasileniu EPS były minimalne i zazwyczaj nie różniły się od obserwowanych w przypadku placebo. Ponadto, w badaniu długoterminowym w grupie aripiprazolu występowało mniej ciężkich EPS niż w grupie haloperydolu. Dyskinezę tardywną związaną z leczeniem zgłaszano jedynie u 0,2% pacjentów otrzymujących aripiprazol (badania krótkoterminowe), co stanowi częstość podobną do obserwowanej u osób otrzymujących placebo (0,2%). Aripiprazol ma małą skłonność do powodowania klinicznie istotnego przyrostu masy ciała, hiperprolaktynemii lub skorygowanego wydłużenia odstępu QT u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym. Ponadto, w 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w średnich zmianach od linii podstawowej w pomiarach cukrzycy i dyslipidemii pomiędzy grupami aripiprazolu i placebo.