Use of Aripiprazole in the Treatment of Schizophrenia: Consensus Report
Korzystny profil korzyści/ryzyka atypowych leków przeciwpsychotycznych w porównaniu z lekami konwencjonalnymi znajduje odzwierciedlenie w zaleceniach, aby leki atypowe były stosowane nie tylko jako leki pierwszego rzutu w leczeniu schizofrenii w ogóle, ale także u pacjentów doświadczających nieakceptowalnych działań niepożądanych (głównie EPS z lekami konwencjonalnymi), pacjentów z nawrotem choroby, u których wcześniej obserwowano niezadowalające leczenie objawów oraz u pacjentów, u których występowały problemy związane z bezpieczeństwem stosowania innych leków.Aripiprazol został dopuszczony do stosowania w UE w czerwcu 2004 roku. Ze względu na korzystny profil skuteczności i działań niepożądanych aripiprazolu, aripiprazol ma dobrą pozycję wśród leków pierwszego wyboru w leczeniu schizofrenii i może być szczególnie atrakcyjnym wyborem dla pacjentów z pierwszym początkiem psychozy lub pacjentów, u których wystąpiły problemy z działaniami niepożądanymi podczas otrzymywania innych leków przeciwpsychotycznych. Aripiprazol ma wygodny schemat podawania raz na dobę i może być przyjmowany z jedzeniem lub bez jedzenia. W szczególności, oceny preferencji leku w amerykańskim badaniu BETA (Broad Effectiveness Trial with Aripiprazole), 8-tygodniowym badaniu klinicznym skuteczności aripiprazolu prowadzonym w warunkach ambulatoryjnych, wykazały, że 64% pacjentów i 55% opiekunów przyznało aripiprazolowi najwyższą ocenę w kwestionariuszu preferencji leku jako znacznie lepszy niż poprzedni lek. W badaniu BETA >1200 pacjentów ambulatoryjnych ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym przestawiono z dotychczas stosowanych leków przeciwpsychotycznych na aripiprazol z powodu suboptymalnej skuteczności i (lub) niemożności tolerowania działań niepożądanych. Inną grupę pacjentów (n = 302) przestawiono na lek przeciwpsychotyczny inny niż aripiprazol (olanzapinę, risperidon, kwetiapinę lub ziprasidon); tylko 34% pacjentów i 19% opiekunów w tej grupie uznało, że przestawiono ich na lek znacznie lepszy niż poprzedni.
Zalecenia zawarte w aktualnym raporcie konsensusu opierają się na doświadczeniu klinicznym zdobytym podczas stosowania aripiprazolu w rzeczywistych warunkach praktyki przez ekspertów w leczeniu schizofrenii. Głównym celem niniejszych wytycznych jest przedstawienie prostych i jasnych wskazań do stosowania aripiprazolu w leczeniu schizofrenii. Uwzględniono dwie odrębne fazy leczenia: leczenie ostrego epizodu oraz długotrwałe leczenie podtrzymujące w celu zapobiegania nawrotom. Należy podkreślić, że optymalne dawkowanie aripiprazolu zależy od charakterystyki każdego pacjenta, występujących objawów i warunków leczenia. Należy wziąć pod uwagę takie czynniki, jak wiek, wcześniejsze leczenie, wrażliwość na lek, wywiad rodzinny, choroby współistniejące i jednoczesne leczenie. Dostosowanie dawki nie jest rutynowo wskazane ze względu na wiek, płeć, rasę lub zaburzenia czynności nerek lub wątroby, ale normalną dawkę aripiprazolu należy zmniejszyć o co najmniej połowę w przypadku jednoczesnego stosowania potencjalnych inhibitorów enzymu cytochromu P450 (CYP) 3A4, takich jak ketokonazol, lub potencjalnych induktorów CYP2D6, takich jak fluoksetyna lub paroksetyna. Jeśli do leczenia aripiprazolem dodawany jest potencjalny induktor CYP3A4, taki jak karbamazepina, dawkę aripiprazolu należy zwiększyć (podwoić w przypadku karbamazepiny). Postępowanie w przypadku objawów towarzyszących i działań niepożądanych w schizofrenii leczonej aripiprazolem jest udokumentowane w Tabeli 2 i dotyczy wszystkich grup pacjentów omówionych poniżej. Nasze zalecenia są podobne do zaleceń zawartych w najnowszych brytyjskich wytycznych konsensusu, a także odzwierciedlają praktyki zgłaszane w badaniu BETA.
Aktywna psychoza niekorzystnie wpływa na stan funkcjonalny i jakość życia pacjenta, a związane z nią zachowania mogą stanowić zagrożenie dla bezpieczeństwa własnego i innych. Celem leczenia ostrego epizodu jest szybkie ustąpienie pozytywnych objawów psychotycznych i pobudzenia, a następnie stabilizacja i przygotowanie pacjenta do długoterminowego leczenia podtrzymującego. Szybka interwencja u pacjenta z ostrymi objawami jest bardzo ważna, ponieważ opóźnienie w rozpoczęciu leczenia farmakologicznego skutkuje gorszym wynikiem długoterminowym. Kolejną ważną kwestią w tym kontekście jest fakt, że leczenie schizofrenii jest procesem trwającym całe życie. Każda terapia schizofrenii powinna być, w miarę możliwości, od samego początku tak zaprojektowana, aby uwzględniała długoterminową fazę podtrzymującą. Podkreślamy znaczenie rozwijania przymierza terapeutycznego poprzez angażowanie pacjenta i jego rodziny we współpracę w leczeniu. Ważne jest, aby nie było przerw w świadczeniu usług, ponieważ pacjenci są podatni na nawrót choroby po wypisaniu ze szpitala i potrzebują wsparcia podczas przystosowywania się do życia w społeczności.
Pacjenci doświadczający pierwszego epizodu schizofrenii są prawdopodobnie bardziej wrażliwi na zdarzenia niepożądane związane z leczeniem, które mogą następnie wpływać na przyszłe przestrzeganie terapii i długoterminowe rokowanie. W porozumieniu z brytyjską grupą konsensusu uważamy, że korzystny, łatwy do opanowania profil bezpieczeństwa i tolerancji aripiprazolu może okazać się szczególnie korzystny u tych pacjentów.
We Włoszech aripiprazol jest dostępny w dawkach 5 mg, 10 mg i 15 mg. Producent zaleca dawkę początkową 10-15 mg/dobę i dawkę docelową 15 mg/dobę. W badaniach klinicznych wykazano, że aripiprazol jest skuteczny w zakresie dawek 10-30 mg/dobę i chociaż dawki większe niż zalecana dawka docelowa 10-15 mg/dobę niekoniecznie wykazywały większą skuteczność w badaniach dotyczących zróżnicowania dawek, u niektórych pacjentów może być konieczne miareczkowanie w górę od dawki 15 mg/dobę.
Kontrola pobudzenia na początku leczenia każdego ostrego epizodu jest niezwykle ważna. Ponieważ aripiprazol nie jest lekiem uspokajającym i ma małe powinowactwo do receptorów histaminowych i muskarynowych, u pacjentów leczonych aripiprazolem może być konieczne zastosowanie leków uspokajających w celu opanowania lęku lub pobudzenia. Zaleca się dodanie do leczenia aripiprazolem benzodiazepiny lub leku o działaniu przeciwhistaminowym lub przeciwcholinergicznym, takiego jak hydroksyzyna, niaprazyna, difenhydramina lub chlorpromazyna (w przypadku pacjentów opornych na leczenie, u których może być wskazane stosowanie dwóch leków neuroleptycznych). Sugeruje się również, aby u większości pacjentów z ostrym epizodem choroby rozważyć zastosowanie aripiprazolu w dawce 30 mg/dobę, który może mieć większe działanie uspokajające niż mniejsze dawki. Leczenie aripiprazolem można rozpocząć w warunkach szpitalnych lub ambulatoryjnych, przy czym u pacjentów ambulatoryjnych zaleca się wolniejszą progresję do dawki maksymalnej. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, pacjenci ambulatoryjni rozpoczynający leczenie aripiprazolem powinni być regularnie monitorowani poprzez rozmowy telefoniczne lub inny kontakt z opiekunami przez pierwsze 2 do 3 tygodni leczenia. W tabeli 3 przedstawiono proponowane schematy dawkowania i podawania aripiprazolu, które w naszym doświadczeniu okazały się skuteczne w leczeniu ostrego epizodu u pacjentów ze schizofrenią.
Pacjenci nieprzyjmujący leczenia i nieprzyjmujący leków. Ponieważ pacjent nie otrzymujący leczenia na ogół doświadcza epizodu psychotycznego po raz pierwszy, szybka interwencja jest niezbędna w celu zmniejszenia nasilenia ostrego epizodu; jednak równie ważne jest upewnienie się, że rozpoznanie schizofrenii jest prawidłowe. Ogólnie rzecz biorąc, po potwierdzeniu rozpoznania schizofrenii, jeśli aripiprazol jest wybranym lekiem pierwszego rzutu, pacjenci z pierwszym epizodem powinni być leczeni dawką początkową 10-15 mg/dobę, ale u pacjentów wrażliwych na lek zalecana dawka początkowa może wynosić 5 mg/dobę przez 1 lub 2 tygodnie, po czym należy ocenić potrzebę zwiększenia dawki do 10 lub 15 mg/dobę. Ponieważ aripiprazol nie wydaje się mieć znaczącego działania uspokajającego w zalecanych dawkach terapeutycznych, może być wymagane dodatkowe uspokojenie, szczególnie u pacjentów pobudzonych. W tym kontekście szeroko stosowane są benzodiazepiny (lorazepam). Do kontrolowania pobudzenia stosowano również takie leki, jak kwas walproinowy i gabapentyna. U pobudzonych, agresywnych pacjentów niepoddających się leczeniu preferowane jest, jeśli to możliwe, rozpoczęcie leczenia w warunkach szpitalnych, z późniejszym dostosowaniem dawki w warunkach ambulatoryjnych w miarę ustabilizowania się objawów.
Wystąpienie ostrego epizodu u pacjenta, który obecnie nie przyjmuje leków, ale wcześniej był leczony lekiem przeciwpsychotycznym, może wymagać zastosowania dawki początkowej 15 mg/dobę. Jeśli opanowanie pobudzenia jest głównym problemem, w 2. dobie w warunkach szpitalnych można zastosować maksymalną dawkę 30 mg/dobę, która może mieć pewne działanie uspokajające. W przypadku wystąpienia problemów z tolerancją dużych dawek aripiprazolu, zaleca się zmniejszenie dawki (z 30 mg/dobę do 15 mg/dobę lub z 15 mg/dobę do 10 mg/dobę). Z naszego doświadczenia wynika, że aripiprazol w dawce 30 mg/dobę jest na ogół dobrze tolerowany i nie odnotowano istotnych różnic w występowaniu działań niepożądanych w zakresie dawek 10-30 mg/dobę. Jak wspomniano powyżej, lorazepam może być stosowany z dobrym skutkiem w celu ułatwienia kontroli pobudzenia podczas ostrej fazy; alternatywnie można stosować takie leki, jak kwas walproinowy lub gabapentyna.
Pacjenci o niskim/niezgodnym stanie zdrowia. U pacjenta o niskim stopniu zgodności/niezgodności, u którego dochodzi do nawrotu podczas terapii aktualnie przepisywanym lekiem przeciwpsychotycznym, ważne jest ustalenie, kiedy leczenie zostało przerwane (jak długo pacjent był wolny od leku) i dlaczego leczenie zostało przerwane. Przyczyny niskiego/nieprzestrzegania zaleceń mogą obejmować objawy rezydualne lub oporne na leczenie oraz działania niepożądane leczenia. W tej grupie pacjentów należy pamiętać o stosowaniu wcześniejszego leku przeciwpsychotycznego i jego możliwym wpływie na różne układy neuroprzekaźników. Objawy odstawienia nie są rzadkie, jeśli poprzednio podawane leki miały silne działanie przeciwhistaminowe lub antycholinergiczne. Dlatego zaleca się jednoczesne podawanie leków uspokajających (benzodiazepin) podczas nawrotu choroby.
Dawki aripiprazolu dla pacjentów o niskim/niezgodnym z zaleceniami działaniu są podobne do dawek zalecanych dla pozbawionego leków pobudzonego pacjenta w stanie ostrym. Jeśli kontrola pobudzenia stanowi problem, w warunkach szpitalnych w 2. dobie można zastosować maksymalną dawkę 30 mg/dobę. Ze względów bezpieczeństwa, w warunkach ambulatoryjnych, u ostro pobudzonego, słabo lub niechętnie stosującego się do zaleceń pacjenta, korzystna może być początkowa dawka aripiprazolu wynosząca 15 mg/dobę, którą można stopniowo zwiększać do 30 mg/dobę w zależności od odpowiedzi klinicznej na leczenie.
U pacjentów bez pobudzenia zaleca się dawkę początkową 10 mg/dobę, z oceną po 2 tygodniach w celu zwiększenia dawki do 15 mg/dobę, jeśli jest to konieczne. Jeśli odpowiedź terapeutyczna jest niewystarczająca, dawkę można zwiększyć do 30 mg/dobę. Jeśli wystąpią problemy z tolerancją, zaleca się zmniejszenie dawki do 10 mg/dobę.
Aby uniknąć nawrotu choroby u pacjenta ze schizofrenią, ważne jest kontynuowanie leczenia przeciwpsychotycznego po ustabilizowaniu stanu pacjenta po ostrym epizodzie. Jednak nawet stosunkowo stabilni pacjenci otrzymujący leczenie podtrzymujące innym lekiem przeciwpsychotycznym (zwykle lekiem przeciwpsychotycznym drugiej generacji) mogą być zmuszeni do zmiany leku na aripiprazol z powodu braku skuteczności lub nieodłącznych działań niepożądanych związanych z ich leczeniem. Mogą one obejmować EPS, zwiększenie masy ciała, hiperglikemię, hiperlipidemię, zaburzenia sercowo-naczyniowe i zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy. Dodatkowe przyczyny mogą obejmować słabe przestrzeganie zaleceń, niepełną odpowiedź na leczenie lub mniej niż zadowalającą jakość życia. Do głównych zalet aripiprazolu należy jego skuteczność w odniesieniu do objawów pozytywnych i negatywnych, korzyści poznawcze oraz korzystny profil tolerancji w zakresie EPS, masy ciała, profilu lipidowego i stężenia prolaktyny. Jeśli chodzi o bezpieczeństwo, korzystny profil metaboliczny aripiprazolu może być postrzegany jako ważny czynnik w długotrwałym leczeniu. Dodatkowo, brak działania sedatywnego w klinicznie skutecznych dawkach (10 mg/dobę i 15 mg/dobę) może pomóc w motywowaniu pacjentów do kontynuowania leczenia podtrzymującego aripiprazolem. Rozważając terapię podtrzymującą, należy również pamiętać, że po opanowaniu głównych objawów, zarówno pozytywnych, jak i negatywnych, pacjent odnosi duże korzyści z połączenia farmakoterapii i leczenia psychospołecznego. Taka strategia powinna pomóc pacjentom w jak najlepszym wykorzystaniu możliwości poprawy funkcjonowania społecznego, jakie daje szerokie spektrum działania aripiprazolu.
Strategia zamiany. Nawrót choroby może wystąpić podczas leczenia jakimkolwiek lekiem przeciwpsychotycznym w wyniku braku skuteczności leku lub z powodu progresji choroby. Jeśli nawrót jest wynikiem niewłaściwego stosowania terapii, przed zmianą leku należy skorygować i ponownie ocenić dotychczasowe leczenie przeciwpsychotyczne. Podobnie, przyczyny nieprzestrzegania zaleceń powinny być zrozumiane przed dokonaniem zmiany leczenia. Po potwierdzeniu, że stosowanie się do leczenia było akceptowalne i że poprzednie leczenie było stosowane prawidłowo, można zalecić zmianę na inny lek przeciwpsychotyczny.
Podczas zmiany schematów leczenia u aktualnie leczonego pacjenta ważne jest przyjęcie strategii, która pozwoli uniknąć ewentualnych reakcji z odbicia wynikających z przejścia na lek przeciwpsychotyczny o innym profilu receptorowym.
W tabeli 4 przedstawiono zalecaną przez nas strategię przechodzenia na aripiprazol z innego leku przeciwpsychotycznego. Chociaż istnieje więcej niż jedna potencjalnie bezpieczna strategia zmiany leku, sugerujemy, aby w miarę możliwości stosować ostrożne, stopniowe podejście polegające na zmniejszaniu dawki pierwotnego leku. Ze względów bezpieczeństwa zalecamy również, aby pobudzeni pacjenci ambulatoryjni, u których wystąpił nawrót choroby podczas odpowiedniego leczenia podtrzymującego innym lekiem, otrzymywali mniejszą dawkę początkową aripiprazolu niż pacjenci hospitalizowani (10 mg/dobę w porównaniu z 15 mg/dobę). Pacjenci hospitalizowani i ambulatoryjni bez pobudzenia, u których wystąpił ostry epizod, mogą odnieść korzyści z takiej samej strategii zmiany leczenia, jaką opisano w przypadku pacjentów ambulatoryjnych z pobudzeniem. Aripiprazol ma znacznie bardziej zmniejszone powinowactwo do receptorów histaminowych i cholinergicznych niż większość innych leków przeciwpsychotycznych, a jeśli zmiana leku zostanie przeprowadzona zbyt szybko, mogą wystąpić objawy odstawienia, zwłaszcza jeśli poprzedni lek przeciwpsychotyczny miał uspokajające działanie przeciwhistaminowe lub przeciwcholinergiczne. Takie działania niepożądane można kontrolować poprzez podawanie leków przeciwcholinergicznych lub przeciwhistaminowych, jednak odstawianie leków o silnym działaniu przeciwcholinergicznym i (lub) przeciwhistaminowym należy przeprowadzać powoli, włączając w to nakładanie się poprzedniego leku z aripiprazolem przez 4-6 tygodni, tak aby uniknąć wywołania zespołu odstawiennego, który może imitować ponowne wystąpienie psychozy lub pobudzenia, akatyzji, niepokoju lub bezsenności.
Innym powodem stosowania stopniowego przechodzenia na aripiprazol jest to, że można sobie wyobrazić, iż z powodu częściowego agonizmu receptorów dopaminergicznych aripiprazol może wykazywać przesadną dopaminergiczną aktywność agonistyczną, jeśli pierwszy lek przeciwpsychotyczny zostanie zbyt szybko odstawiony, pozostawiając środowisko z wyregulowanymi receptorami dopaminergicznymi.
Dodatkowo, długi okres półtrwania aripiprazolu może wymagać do 7-10 dni leczenia w celu uzyskania odpowiedniej aktywności przeciwdopaminergicznej, która w wystarczającym stopniu zrekompensuje szybkie zmniejszenie blokady dopaminergicznej w przypadku nagłego odstawienia pierwszego środka. Pobudzenie w trakcie jakiegokolwiek leczenia przeciwpsychotycznego może być błędnie interpretowane jako oznaka, że lek nie jest skuteczny. Należy mieć świadomość, że leki przeciwpsychotyczne zwykle osiągają stan stacjonarny po 1-2 tygodniach i dlatego wskazane jest monitorowanie i kontrolowanie wszelkich objawów, które mogą świadczyć o zaostrzeniu schizofrenii w tym okresie czasu. Nasze preferencje dotyczące zachowawczego podejścia do zmiany pacjentów na aripiprazol są zgodne z zaleceniami w piśmiennictwie faworyzującymi zachowawcze podejście w odniesieniu do strategii zmiany leków przeciwpsychotycznych w ogóle.
Strategia zamiany na aripiprazol wymaga innego podejścia niż opisane powyżej w przypadku zamiany klozapiny. Ponieważ stosowanie klozapiny jest ograniczone do pacjentów opornych na inne metody leczenia, przejście na inny lek przeciwpsychotyczny powinno być zalecane tylko w tych przypadkach, w których występują poważne działania niepożądane związane z klozapiną. Przejście z klozapiny na aripiprazol powinno być przeprowadzane bardzo powoli. W niektórych przypadkach zmiana może trwać miesiącami. Doświadczenie kliniczne w tej sytuacji jest nieco ograniczone i stwierdziliśmy, że trudno jest całkowicie wyeliminować klozapinę. Jednak dawkę można bez wielu problemów stopniowo zmniejszać do 50% dawki podtrzymującej, a możliwą strategią zmniejszenia działań niepożądanych klozapiny przy jednoczesnym zachowaniu skuteczności przeciwpsychotycznej jest dodanie aripiprazolu do schematu podtrzymującego klozapiny w małej dawce (50% zwykłej dawki podtrzymującej).
Zgodnie z wynikami badań klinicznych, najczęstsze działania niepożądane związane z aripiprazolem w naszej praktyce obejmują ból głowy, nudności, bezsenność i akatyzję. Podczas przechodzenia na aripiprazol u naszych pacjentów sporadycznie obserwowano biegunkę. Dawka 30 mg/dobę może powodować większą sedację niż mniejsze dawki, ale nadal jest dobrze tolerowana. Leczenie działań niepożądanych jest ważne dla utrzymania zgodności ze schematem leczenia.
Ból głowy i nudności są często przemijające i zwykle ustępują po kilku dniach leczenia. Nudności, jeśli występują, mają tendencję do pojawiania się głównie w pierwszych dniach leczenia i mogą być kontrolowane przez zmniejszenie dawki aripiprazolu lub podawanie leku z jedzeniem. Jeśli te metody nie przyniosą rozwiązania, konieczne może być zastosowanie leku przeciwwymiotnego.
Bezsenność można na ogół kontrolować poprzez zmianę sposobu podawania aripiprazolu na poranne lub dodanie leków uspokajających, takich jak benzodiazepiny lub leki przeciwhistaminowe. Niektórzy z naszych pacjentów zgłaszali dobrą ulgę po podzieleniu dawki raz na dobę na dwie dawki półdobowe przyjmowane rano i wieczorem.
Akatyzja pojawia się u niektórych pacjentów po rozpoczęciu leczenia, jest na ogół przemijająca i ma nasilenie łagodne do umiarkowanego i może być kontrolowana za pomocą benzodiazepin, antagonistów β-adrenoreceptorów lub, w niektórych przypadkach, gabapentyny. Zaletą benzodiazepin jest to, że mogą one również kontrolować lęk, pobudzenie, bezsenność, napięcie i łagodne nudności u pacjentów z ostrym epizodem. Akatyzja może czasami wymagać zmniejszenia dawki aripiprazolu, ale, odwrotnie, z naszego doświadczenia wynika, że jeśli akatyzja jest podobna do pobudzenia, poprawę można zaobserwować po zwiększeniu dawki.
.