Tło: Wcześniej donosiliśmy, że humanizowane przeciwciało bispecyficzne przeciwko czynnikowi IXa/X, hBS23, naśladuje funkcję cz. VIII nawet w obecności inhibitorów cz. VIII i wykazuje prewencyjną aktywność hemostatyczną przeciwko krwawieniom w zwierzęcym modelu nabytej hemofilii A. Po dalszej inżynierii molekularnej hBS23 zidentyfikowaliśmy ostatnio ulepszone humanizowane przeciwciało bispecyficzne, ACE910, do badań klinicznych.
Cele: Wyjaśnienie hemostatycznej potencji in vivo ACE910 poprzez zbadanie jego działania przeciwko trwającym krwawieniom, oraz określenie jego parametrów farmakokinetycznych w celu omówienia jego potencji do stosowania profilaktycznego.
Metody: Model nabytej hemofilii A u naczelnych nie-ludzkich został ustanowiony przez wstrzyknięcie przeciwciała neutralizującego FVIII. Kiedy po procedurze sztucznego wywoływania krwawienia pojawiały się krwawienia, podawano dożylnie ACE910 lub rekombinowany świński FVIII (rpoFVIII). rpoFVIII podawano dodatkowo dwa razy dziennie przez kolejne 2 dni. Objawy krwawienia monitorowano przez 3 dni. Przeprowadzono również badanie farmakokinetyczne i symulacje wielokrotnego dawkowania produktu ACE910.
Wyniki: Pojedynczy bolus 1 lub 3 mg kg-1 ACE910 wykazał aktywność hemostatyczną porównywalną z działaniem 10 U kg-1 (dwa razy dziennie) rpoFVIII wobec trwających krwawień. Wyznaczone parametry farmakokinetyczne ACE910 obejmowały długi okres półtrwania (3 tygodnie) i wysoką biodostępność podskórną (prawie 100%). Wyniki symulacji oparte na parametrach farmakokinetycznych wskazywały, że powyższy poziom hemostatyczny może być utrzymany przy jednotygodniowym podskórnym podawaniu ACE910, co sugeruje możliwość skuteczniejszej profilaktyki.
Wnioski: ACE910 może stanowić alternatywną opcję leczenia na żądanie dla pacjentów z hemofilią A, jak również przyjazną dla użytkownika i agresywną rutynową suplementację.