Normal body temperature and fever definition
Although it varies over the course of the day, normal body temperature is approximately 37.0°C (98.6°F) and is controlled in the thermoregulatory center of the anterior hypothalamus . Normalne wahania o 0,5°C (0,9°F) występują u poszczególnych osób w zależności od pory dnia. Na podstawie badania przeprowadzonego na 148 zdrowych osobach dorosłych, poranna temperatura >37,2°C lub popołudniowa >37,7°C została uznana za gorączkę. Temperatura w jamie ustnej z ponad 700 pomiarów u tych dorosłych wahała się od 35,6°C do 38,5°C, przy średniej 36,8°C ± 0,4°C . Niższe poziomy występowały o godzinie 6 rano, a wyższe między godziną 16 a 18. 99 percentyl dla zdrowych dorosłych wskazywała maksymalna normalna temperatura w ustach 37,2°C o godzinie 6 rano i 37,7°C o godzinie 16,
Z powodu tej zmienności oraz biorąc pod uwagę, że wielkość i znaczenie podwyższonej temperatury zależy od konkretnej populacji pacjentów, w piśmiennictwie opisano szeroki zakres definicji gorączki i obecnie nie ma konsensusu w tej kwestii. Chociaż temperatura rdzenia ciała 38,0°C jest używana jako wartość graniczna dla gorączki w kilku definicjach, temperatura rdzenia 38,3°C (101°F) może być bardziej ogólnie przyjęta do reprezentowania gorączki u pacjentów na OIT i ta temperatura jest zalecana w wytycznych do oceny nowej gorączki u krytycznie chorych dorosłych pacjentów .
Dokładny pomiar temperatury jest krytyczny dla postępowania z pacjentem. Termometry doustne są niepraktyczne, a pomiar temperatury pachowej nie jest zalecany u krytycznie chorych pacjentów, co znacznie zaniża prawdziwą temperaturę. Dlatego na OIT temperatura jest mierzona przy użyciu wielu różnych metod, w tym termistorów na sondach wewnątrznaczyniowych, pęcherzowych, przełykowych lub doodbytniczych, a także termometrów na podczerwień na błonie bębenkowej i tętnicy skroniowej. Chociaż cewnik do tętnicy płucnej został uznany za „złoty standard” techniki pomiarowej, w większości sytuacji istnieją stosunkowo niewielkie różnice między innymi powszechnie stosowanymi metodami .
Gorączka i hipertermia
Główne przyczyny nieprawidłowo podwyższonej temperatury u krytycznie chorych pacjentów mogą być szeroko sklasyfikowane jako gorączki zakaźne, gorączki niezakaźne i zespoły hipertermii . Etiologie infekcyjne gorączki obejmują typy bakteryjne, wirusowe, grzybicze, pasożytnicze i pierwotniakowe. Infekcje bakteryjne są najczęstszą etiologią i zazwyczaj wiążą się z dodatnimi posiewami. Najczęstszymi miejscami zakażeń bakteryjnych u krytycznie chorych pacjentów są dolne drogi oddechowe, drogi moczowe, pierwotny krwiobieg i obszar wewnątrzbrzuszny. Nieinfekcyjne przyczyny gorączki są również częste i obejmują zawał mięśnia sercowego, zapalenie trzustki, reakcje nadwrażliwości na leki, reakcje poprzetoczeniowe, żylną chorobę zakrzepowo-zatorową, krwiaki w głębokich miejscach ciała i gorączkę neurogenną, taką jak po krwotoku podpajęczynówkowym. Zespoły hipertermii obejmują udar cieplny, złośliwy zespół neuroleptyczny, hipertermię złośliwą, ciężką tyreotoksykozę, guz chromochłonny i kryzys nadnerczowy .
Urządzenie termostatu, które reguluje temperaturę pomieszczenia w domu, jest porównywalne do sposobu, w jaki podwzgórze kontroluje temperaturę ciała. Ustawienie termostatu w centrum termoregulacji podwzgórza przesuwa się w górę podczas gorączki spowodowanej przyczynami zakaźnymi lub niezakaźnymi, tj. podczas gorączki „punkt nastawczy” w podwzgórzu przesuwa się w górę od ustawienia „normotermii” do poziomów gorączkowych. Podwyższony poziom prostaglandyny E2 w podwzgórzu wydaje się wyzwalać podwyższony punkt nastawczy, powodując aktywację neuronów w ośrodku naczynioruchowym, które rozpoczynają skurcz naczyń krwionośnych oraz neuronów wyczuwających ciepło, które spowalniają tempo ich odpalania i zwiększają produkcję ciepła na obwodzie.
W przeciwieństwie do działań podczas gorączki, ustawienie ośrodka termoregulacji podczas hipertermii pozostaje niezmienione na poziomie normotermicznym, podczas gdy temperatura ciała wzrasta w sposób niekontrolowany i przeważa nad zdolnością do utraty ciepła. Egzogenna ekspozycja na ciepło i endogenna produkcja ciepła to dwa mechanizmy, przez które hipertermia może prowadzić do niebezpiecznie wysokiej temperatury wewnętrznej .
Ponieważ nie ma jasnych medycznych definicji gorączki lub hipertermii u krytycznie chorych pacjentów, definicje używane w każdym badaniu w tym przeglądzie różniły się. Nieprawidłowo podwyższona temperatura była klasyfikowana jako gorączka, która jest kontrolowana przez podwzgórzowy ośrodek termoregulacji lub hipertermia, w której temperatura ciała wzrasta bez kontroli ze strony ośrodka termoregulacji. Dodatkowo, w kilku badaniach wysoką gorączkę zdefiniowano jako gorączkę z wyraźnie podwyższoną temperaturą ciała (np. >39,5°C). Dlatego w tym przeglądzie użyliśmy tych terminów dla podwyższonej temperatury ciała w oparciu o definicję(y) w każdym badaniu.
Zaburzenia temperatury ciała i śmiertelność u pacjentów OIT
Raporty dotyczące wpływu gorączki na śmiertelność u pacjentów OIT są niespójne; niektóre badania wskazują, że gorączka może przyczyniać się do śmiertelności, podczas gdy ostatnia metaanaliza sugeruje, że obecność gorączki per se może nie zwiększać śmiertelności. Peres Bota i wsp. donieśli, że pacjenci z gorączką mieli znacznie zwiększoną śmiertelność w porównaniu z pacjentami z normotermią (35,3% vs. 10,3%, P < 0,01) w prospektywnym badaniu gorączki wśród 493 dorosłych pacjentów oddziałów intensywnej terapii. Gorączka (temperatura rdzenia ≥38,3°C) u 139 (28,2%) pacjentów występowała głównie przy przyjęciu na oddział intensywnej terapii (76,3%) i była pochodzenia zakaźnego (55%). Najczęstszą nieinfekcyjną przyczyną gorączki była gorączka pooperacyjna (19%). Circiumaru i wsp. badali prospektywnie gorączkę (temperatura rdzenia ≥38,4°C) w 100 kolejnych przyjęciach 93 pacjentów w okresie 4 miesięcy i stwierdzili gorączkę wśród 70% przyjęć. Etiologia infekcyjna i nieinfekcyjna występowała w podobnych proporcjach, a większość gorączek trwała <5 dni. Obecność przedłużonej gorączki (>5 dni) była związana ze zwiększoną śmiertelnością (62,5% vs. 29,6% dla przedłużonej gorączki i gorączki, odpowiednio, P < 0,0001).
Laupland i wsp. badali gorączkę u 20 466 krytycznie chorych dorosłych pacjentów z i bez infekcji od 2000 do 2006 roku. Skumulowana częstość występowania gorączki (temperatura rdzenia ≥38,3°C) i wysokiej gorączki (temperatura rdzenia ≥39,5°C) wynosiła odpowiednio 44% i 8%. Dodatnie posiewy bakteryjne były związane odpowiednio z 17% i 31% epizodów gorączki i wysokiej gorączki. Chociaż obecność gorączki nie była związana ze zwiększoną śmiertelnością, obecność wysokiej gorączki była związana z istotnie zwiększonym ryzykiem zgonu (12% vs. 20,3%, odpowiednio, P < 0,0001). Zasugerowano, że wysoka gorączka może powodować powikłania, takie jak zaburzenia rytmu serca, tachykardia, zwiększone zapotrzebowanie na tlen, drgawki i uszkodzenie mózgu .
W odniesieniu do związku gorączki ze śmiertelnością u pacjentów oddziałów intensywnej terapii, wpływ gorączki jest niespójny, a sama obecność gorączki może nie przyczyniać się do wzrostu śmiertelności, jak zasugerowano w niedawnej metaanalizie . Jednakże, bardziej szczegółowo, wysoka gorączka (≥39,5°C) i długotrwała gorączka (>5 dni) mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności .
Względnie, ograniczoną uwagę poświęcono hipotermii, która również była związana ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności u krytycznie chorych pacjentów . Laupland i wsp. ocenili 10 962 pacjentów oddziałów intensywnej terapii, u 10% pacjentów stwierdzono łagodną hipotermię (35,0°C-35,9°C), u 5% umiarkowaną hipotermię (32°C-34,9°C), u 1% ciężką hipotermię (<32°C), u 21% pacjentów występowała łagodna gorączka (38,3°C-39,4°C), a u 5% wysoka gorączka (>39,5°C). Normotermia występowała u 6133 pacjentów (55%). Ogólna śmiertelność wśród tych pacjentów na oddziale intensywnej terapii wynosiła 18%: 14% z normotermią, 22% z łagodną hipotermią, 38% z umiarkowaną hipotermią, 60% z ciężką hipotermią, 18% z łagodną gorączką, 21% z wysoką gorączką i 30% z mieszanymi zaburzeniami temperatury. Chociaż gorączka przy przyjęciu nie była związana z istotnie zwiększonym ryzykiem zgonu, hipotermia była niezależnym predyktorem zgonu u pacjentów medycznych oddziałów intensywnej terapii. Dlatego hipotermia może być głównym i potencjalnie modyfikowalnym czynnikiem związanym ze zwiększonym ryzykiem zgonu u krytycznie chorych pacjentów.
Nierówności temperatury ciała u pacjentów z ciężką sepsą
Gorączka może nie zawsze być związana ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności u pacjentów z sepsą. Ostatnie retrospektywne badanie z danymi z Australii, Nowej Zelandii i Wielkiej Brytanii wykazało, że podwyższona szczytowa temperatura ciała w ciągu pierwszych 24 godzin po przyjęciu na oddział intensywnej terapii była związana ze zmniejszoną śmiertelnością wewnątrzszpitalną u pacjentów z zakażeniem. Najniższe ryzyko śmiertelności występowało wśród pacjentów z temperaturą pomiędzy 39°C a 39,4°C. Podobnie w badaniu Fever and Antipyretic in Critically Ill Patients Evaluation (FACE) zaobserwowano tendencję do zmniejszania 28-dniowej śmiertelności u pacjentów z sepsą, u których temperatura wynosiła ≥39,5°C, podczas gdy u pacjentów bez sepsy, u których temperatura wynosiła ≥39,5°C, wykazano odwrotną tendencję. Swenson i wsp. poddali prospektywnej analizie 823 dorosłych pacjentów oddziałów intensywnej terapii chirurgicznej z sepsą związaną z zakażeniami krwi w latach 1996-2005, u których gorączkę zdefiniowano jako temperaturę ≥38,5°C . Śmierć wystąpiła u 148 pacjentów z zakażeniem krwi (18,0%), a 541 (65,7%) pacjentów było gorączkujących w momencie rozpoznania. Śmiertelność w grupie pacjentów z gorączką i bez gorączki wynosiła odpowiednio 12,9% i 27,7% (P < 0,0001). Wyższa maksymalna temperatura była ochronna przed śmiertelnością (OR = 0,60, P < 0,0001). W rezultacie autorzy zasugerowali, że gorączka podczas zakażenia krwi poprawia przeżycie u chirurgicznych pacjentów z sepsą.
Z kolei hipotermia może być związana ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności u pacjentów z ciężką sepsą, co potwierdzają wcześniejsze duże badania (Tabela 1) . Częstość występowania hipotermii (<35,5°C) wynosiła 9% w badaniu Methylprednisolone Severe Sepsis Study, 10% w badaniu Veterans Administration Systemic Sepsis Cooperative Study of Glucocorticoid Therapy i 9,6% w badaniu Ibuprofen Sepsis Study, a wszystkie te badania obejmowały tylko pacjentów z ciężką sepsą. Częstość występowania 28- lub 30-dniowej śmiertelności u pacjentów z hipotermią w porównaniu do pacjentów bez hipotermii w tych badaniach wynosiła odpowiednio 62% vs. 26%, 57% vs. 28% i 70% vs. 35%. Częstość występowania hipotermii w badaniu NORASEPT II, do którego włączono tylko chorych we wstrząsie septycznym, wynosiła 21%. Śmiertelność wśród pacjentów z hipotermią i bez hipotermii wynosiła odpowiednio 59% i 34%. Wyniki niedawno przeprowadzonego przez nas badania są również zgodne z tymi wynikami (tab. 1). Podsumowując, hipotermia może być powikłaniem ciężkiej sepsy u około 10% do 20% pacjentów i może być związana z ryzykiem śmiertelności, które jest dwukrotnie wyższe niż u pacjentów bez hipotermii.
Pomimo że istnieje kilka doniesień na temat zaburzeń temperatury ciała u pacjentów z sepsą, istnieje względny niedostatek informacji na temat wpływu hipertermii lub hipotermii na ciężkość choroby i wyniki u pacjentów z ciężką sepsą. Zbadaliśmy związek między temperaturą ciała, ciężkością choroby i wynikami pacjentów z ostatecznym rozpoznaniem ciężkiej sepsy w prospektywnym, wieloośrodkowym, obserwacyjnym badaniu. Sześciuset dwudziestu czterech pacjentów z ciężką sepsą pogrupowano w zależności od temperatury ciała na sześć kategorii na podstawie danych dotyczących temperatury w skali Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II): ≤35,5°C, 35,6°C-36,5°C, 36,6°C-37,5°C, 37,6°C-38,5°C, 38,6°C-39,5°C i ≥39,6°C. Pacjenci z temperaturą ≤36,5°C mieli istotnie gorsze wyniki w skali SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) w porównaniu z pacjentami z temperaturą >37,5°C w dniu włączenia do badania. Chociaż śmiertelność nie była związana z zakresem temperatury ciała ≥37,6°C w porównaniu z zakresem referencyjnym 36,6°C-37,5°C, względne ryzyko 28-dniowej śmiertelności było istotnie większe u pacjentów z temperaturą 35,6°C-36,5°C i ≤35,5°C (iloraz szans odpowiednio 2,032 i 3,096) (Tabela 2). Gdy chorych podzielono na grupy w zależności od obecności (≤36,5°C, n = 160) lub braku (>36,5°C, n = 464) hipotermii, chorzy z hipotermią mieli gorszy stopień fizjologicznego zaawansowania i istotnie wyższą śmiertelność 28-dniową i szpitalną niż chorzy bez hipotermii (tab. 3). Obecność hipotermii była niezależnym predyktorem śmiertelności 28-dniowej, a różnice między pacjentami z hipotermią i bez hipotermii obserwowano niezależnie od obecności wstrząsu septycznego.
Terapia gorączki u krytycznie chorych pacjentów i pacjentów z ciężką sepsą
W kilku badaniach sugerowano, że tłumienie odpowiedzi gorączkowej za pomocą leków przeciwgorączkowych może pogorszyć wyniki leczenia pacjentów; Wniosek ten opiera się jednak na badaniach klinicznych, w których wielkość próby była niewystarczająca do wykrycia różnic w śmiertelności. Metaanaliza przeprowadzona przez Hammonda i Boyle’a wykazała, że u krytycznie chorych pacjentów, w tym z uszkodzeniami neurologicznymi, nowsze metody chłodzenia fizycznego i ciągłego wlewu farmakoterapii przeciwgorączkowej skuteczniej obniżają temperaturę niż konwencjonalne chłodzenie fizyczne i bolusowe dawkowanie farmakologicznej terapii przeciwgorączkowej. Inna metaanaliza wykazała, że terapia przeciwgorączkowa nie wpływa istotnie na śmiertelność u pacjentów z sepsą (łączny OR 1,08, 95% CI 0,6-1,96). Chociaż leczenie przeciwgorączkowe u dorosłych krytycznie chorych pacjentów może być bezpieczne i wykonalne, wpływ kontroli temperatury na śmiertelność gorączkujących krytycznie chorych pacjentów jest nadal nieznany.
Sprzeczne wyniki zostały przedstawione w ostatnich badaniach dotyczących śmiertelności w odniesieniu do kontroli gorączki u pacjentów z sepsą poprzez zastosowanie leczenia przeciwgorączkowego lub zewnętrznego chłodzenia. W badaniu FACE badano niezależny związek gorączki i stosowania leków przeciwgorączkowych ze śmiertelnością u krytycznie chorych nieneurologicznych pacjentów z sepsą i bez sepsy (n = 1 425). Wykazali oni, że leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) lub acetaminofenem niezależnie zwiększało 28-dniową śmiertelność u pacjentów z sepsą (NLPZ: skorygowany OR 2,61, P = 0,028; acetaminofen: skorygowany OR 2,05, P = 0,01), ale nie u pacjentów bez sepsy. Kontrola gorączki za pomocą zewnętrznego chłodzenia w celu zwiększenia zapotrzebowania na wazopresory we wstrząsie septycznym została oceniona w wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu. Gorączkujący pacjenci ze wstrząsem septycznym wymagający wazopresorów, mechanicznej wentylacji i sedacji zostali przydzieleni do zewnętrznego chłodzenia (n = 101) w celu osiągnięcia normotermii (36,5°C-37°C) przez 48 h lub bez zewnętrznego chłodzenia (n = 99). Pierwszorzędowym punktem końcowym była liczba pacjentów z 50% zmniejszeniem wyjściowej dawki wazopresora po 48 h. Zmniejszenie dawki wazopresora było istotnie częstsze w przypadku zewnętrznego chłodzenia po 12 h leczenia (54% vs. 20%; różnica bezwzględna, 34%; 95% CI -46 do -21, P < 0,001). Odwrócenie wstrząsu podczas pobytu na oddziale intensywnej terapii było istotnie częstsze przy zastosowaniu chłodzenia, a grupa chłodzona miała istotnie mniejszą śmiertelność 14-dniową (19% vs. 34%; różnica bezwzględna, -16%; 95% CI -28 do -4, P = 0,013). Dlatego też kontrola gorączki za pomocą zewnętrznego chłodzenia może zmniejszyć zapotrzebowanie na wazopresory i wczesną śmiertelność w przebiegu wstrząsu septycznego. Konieczne są jednak dalsze badania w celu wyjaśnienia roli gorączki i jej kontroli u pacjentów z ciężką sepsą .