Enzymatyczna terapia zastępcza: skuteczność i ograniczenia

Enzymatyczna terapia zastępcza (ERT), oparta na okresowym dożylnym podawaniu specyficznych enzymów produkowanych przy użyciu technologii rekombinowanego DNA, jest obecnie najwłaściwszą dostępną metodą leczenia kilku lizosomalnych chorób spichrzeniowych.

Rekombinowane enzymy są wytwarzane w ciągłych ludzkich (fibroblasty) lub zwierzęcych liniach komórkowych (komórki jajnika chomika chińskiego (CHO)) oraz komórkach roślinnych i stanowią oczyszczoną postać enzymów lizosomalnych. Powstałe glikoproteiny zawierają reszty mannozy-6-fosforanu (M6P) na łańcuchach oligosacharydowych. Pozwala to na specyficzne wiązanie enzymu z receptorami M6P na powierzchni komórki, umożliwiając w ten sposób wniknięcie enzymów do komórki i skierowanie ich do lizosomów, gdzie następuje katabolizm nagromadzonych substratów (ryc. 1).

Pierwsze skuteczne leczenie za pomocą ERT przeprowadzono u pacjentów z chorobą Gauchera, a w ciągu ostatnich 15 lat ERT stała się dostępna dla innych lizosomalnych zaburzeń spichrzania, w tym niektórych typów mukopolisacharydoz (MPS).

MPS I (zespół Hurlera, Hurlera-Scheie, Scheie) był pierwszym typem MPS leczonym za pomocą ERT (dostępny od 2003 r.); następnie leczenie stało się dostępne dla MPS VI (zespół Maroteaux-Lamy; 2005 r.), MPS II (zespół Huntera; 2006 r.) i MPS IVA (zespół Morquio A; 2014 r.) (tab. 1). Ostatnio rekombinowany enzym β-glukuronidaza został przebadany u pacjentów z MPS VII (zespół Sly’a) i do chwili obecnej leczenie to jest dostępne do komercyjnego stosowania w Stanach Zjednoczonych, gdzie zostało zatwierdzone przez amerykańską Agencję Żywności i Leków w dniu 15 listopada 2017 roku (https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm585308.htm dostęp 27 czerwca 2018 roku) i jest w trakcie przeglądu przez Europejską Agencję Leków (EMA) (EMA/CHMP/181307/2018 Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) Projekt agendy spotkania w dniach 23-26 kwietnia 2018 roku).

Wyniki badań klinicznych i środowiska rzeczywistego potwierdzają skuteczność i bezpieczeństwo ERT w leczeniu tych wieloukładowych, postępujących zaburzeń . Większa część infuzji rekombinowanych enzymów dla MPS jest dostarczana do narządów trzewnych, takich jak wątroba, nerki i śledziona. Podawane enzymy mają krótki okres półtrwania w krążeniu z powodu szybkiego wiązania się z receptorami M6P i wchłaniania do narządów trzewnych. Wiadomo, że tylko niewielka część rekombinowanego enzymu może dotrzeć do chrząstki kostnej i oka, co wyjaśnia, dlaczego poprawa tych narządów/systemów jest ograniczona nawet po długotrwałym leczeniu. Ponadto, ze względu na nieskuteczność rekombinowanych enzymów w przekraczaniu bariery krew-mózg (BBB), nie ma korzyści z ERT w przypadku zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (CNS) .

Schemat ERT dla MPS wymaga cotygodniowych wlewów dożylnych rekombinowanego enzymu. ERT jest terapią na całe życie, a każda infuzja trwa od 3 do 4 godzin, w zależności od enzymu i dawki (Tabela 1). Istnieje możliwość wystąpienia ciężkich reakcji na infuzję; zagrażająca życiu anafilaksja rzadko występowała u pacjentów otrzymujących ERT . Ze względu na to ryzyko większość wlewów jest podawana w warunkach szpitalnych, ale podawanie wlewów w domu jest wykonalne i bezpieczne dla niektórych pacjentów, dlatego leczenie w domu jest obecnie dostępne dla wybranych pacjentów z MPS I i MPS II. Wykonalność terapii domowej dla każdego pacjenta z MPS powinna być oparta na ocenie ryzyka/korzyści dokonanej przez lekarza prowadzącego, pacjenta i opiekuna pacjenta.

Wyczerpujące wyszukiwanie artykułów z czasopism dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności ERT w MPS I, MPS II, MPS IV i MPS VI od 2003 r. do lipca 2017 r. zostało przeprowadzone w PubMed. Hasłami przedmiotowymi były: Mukopolisacharydoza I, Mukopolisacharydoza II, Mukopolisacharydoza IV i Mukopolisacharydoza VI, MPS I, MPS II, MPS IV, MPS VI, enzymatyczna terapia zastępcza, ERT, laronidaza i Aldurazyme, idursulfaza i Elaprase, elosulfaza i Vimizim, galsulfaza i Naglazyme. Były one stosowane pojedynczo i w kombinacji. Przedstawiono i skomentowano wszystkie wyniki badań klinicznych, natomiast w niniejszym przeglądzie uwzględniono jedynie najbardziej istotne i/lub interesujące (w naszej ocenie) badania kliniczne.

Cele ERT

Różne typy MPS charakteryzują się różnicami i podobieństwami w obrazie klinicznym (patrz Galimberti i wsp. oraz Rigoldi i wsp. w niniejszym suplemencie), ale możemy ogólnie powiedzieć, że idealne cele ERT są takie same dla wszystkich z nich: zmniejszenie akumulacji glikozaminoglikanów (GAG) i organomegalii, poprawa wzrostu (poprzez poprawę struktury kości) i zmniejszenie deformacji kości, poprawa zakresu ruchu (ROM) stawów, poprawa funkcji oddechowej, funkcji serca, słuchu, ostrości widzenia i jakości życia (QoL). Główną wadą cząsteczek ERT jest ich niezdolność do przekraczania BBB i leczenia patologii OUN.

Jakie są główne efekty i ograniczenia ERT w MPS?

GAG i organomegalia

Dowodem na to, że ERT jest skuteczna biochemicznie, jest imponujący szybki spadek stężenia GAG w moczu (uGAG) w ciągu pierwszych 3-6 miesięcy podawania, po którym następuje powolny ciągły spadek w ciągu kolejnych lat. Z klinicznego punktu widzenia, po kilku miesiącach terapii obserwuje się szybkie zmniejszenie objętości wątroby i śledziony, które następnie utrzymuje się; efekt ten był w pewnym sensie oczekiwany od początku, biorąc pod uwagę, że badania dystrybucji tkankowej u zwierząt wykazały bardzo wysoki pobór rekombinowanego enzymu w wątrobie i śledzionie. Zmniejszenie wielkości wątroby może mieć znaczenie dla wyników pacjentów, ponieważ może bezpośrednio pomóc w poprawie funkcji oddechowych poprzez ułatwienie ruchów przepony.

Podsumowując, ERT jest bardzo skuteczna w zmniejszaniu ilości GAG w moczu do wartości zbliżonych do normalnych oraz w poprawie wielkości wątroby i śledziony. Efekt ten utrzymuje się w czasie.

Stawy

Jedną z głównych dolegliwości pacjentów dotkniętych MPS I, II i VI jest sztywność stawów, która utrudnia łatwe wykonywanie normalnych czynności życia codziennego (czesanie, kąpiel, ubieranie się, zakładanie czapki na głowę). U pacjentów z MPS IVA obserwuje się natomiast wiotkość stawów i inne zaburzenia, takie jak pectus carenatum, podwichnięcie nadgarstka, wczesne wystąpienie koślawości, a w wieku dorosłym częste choroby zwyrodnieniowe stawów. Bierny ROM stawów uległ poprawie w MPS I, II i VI podczas badań klinicznych, a poprawa utrzymywała się w długim okresie czasu, choć nigdy nie osiągnięto normalnego wyprostu/abdukcji stawów. Poprawę odnotowano głównie w przypadku barku, podczas gdy zmiany w przypadku innych stawów nie były znaczące. Poprawa w ROM była częściowa, ale pozwoliła na wykonywanie wielu czynności życia codziennego według Sifuentes i wsp. oraz Lampe i wsp. Chociaż większość autorów zgadza się, że ERT ma wpływ, choć ograniczony, na sztywność stawów, inne prace donoszą o braku wpływu ERT na ograniczenia stawowe .

Podsumowując, wpływ ERT na ruchy stawów jest prawdopodobnie zmienny w zależności od osoby, częściowy nawet po wielu latach ERT, jest ograniczony do barku i nie wpływa znacząco na inne stawy. Co więcej, różne odpowiedzi na terapię można tłumaczyć różnym stanem stawów w momencie rozpoczęcia ERT.

Serce

Zajęcie serca jest typowe dla MPS. Odkładanie się GAG w mięśniu sercowym i zastawkach serca jest pierwszym etapem złożonego szlaku rozpoczynającego się od uwolnienia cytokin prozapalnych i metaloproteinaz macierzy, co w konsekwencji aktywuje makrofagi, które ostatecznie uszkadzają tkanki. Podczas gdy choroba zastawek, jeśli występuje w momencie rozpoczęcia ERT, nie jest odwracalna i ulega stopniowemu pogorszeniu, przerost mięśnia sercowego (lub pseudohipertrofia) odpowiada na ERT, a frakcja wyrzutowa ulega poprawie (patrz również Boffi i wsp. w niniejszym Suplemencie).

Podsumowując, ERT poprawia geometrię i kurczliwość mięśnia sercowego, ale nie ma wyraźnego wpływu na strukturę zastawek.

Zaburzenia ucha, nosa i gardła, tchawicy i funkcji płuc

Zaburzenia ucha, nosa i gardła (ENT) są bardzo częste w MPS i polegają na nawracającym zapaleniu ucha i nosa, przeroście migdałków i migdałków, zaburzeniach oddychania związanych ze snem (oddychanie przez usta, chrapanie, zespół obturacyjnego bezdechu sennego) oraz zarówno przewodzeniowym, jak i odbiorczym ubytku słuchu. Niewiele jest danych dotyczących wpływu ERT na objawy laryngologiczne; uważa się, że ERT zmniejsza liczbę infekcji górnych dróg oddechowych i poprawia bezdech senny w długim okresie, głównie u pacjentów z niskim mianem przeciwciał hamujących. Tomanin i wsp. nie wykazali jednak wpływu ERT na bezdech senny w MPS II. Poza tym ERT nie wydaje się być bardzo skuteczna w zmniejszaniu przerostu migdałków i migdałków oraz deficytu słuchu .

Testy spirometryczne oceniające natężoną objętość wydechową w 1 s (FEV1) i natężoną pojemność życiową (FVC) (zwykle wyrażane jako procent przewidywanej FVC lub FVC%) były stosowane w badaniach klinicznych dla wszystkich czterech MPS, wykazując poprawę o 3-5% w pierwszym roku leczenia w MPS I i MPS IVA . W przypadku MPS II i MPS VI, FVC% nie uległo znaczącej poprawie w badaniach z podwójnie ślepą próbą. W długoterminowych badaniach kontrolnych wyniki dla FEV1 i FVC% wahają się od stabilizacji do 11 ± 17% zmiany w stosunku do wartości wyjściowej. Wydaje się jednak, że większość pacjentów prawdopodobnie osiąga plateau po uzyskaniu poprawy po około 1-2 latach stosowania ERT, a następnie stabilizuje się lub powoli się zmniejsza. Przyczyną tego może być fakt, że ERT działa tylko na jeden z elementów odpowiedzialnych za niewydolność dróg oddechowych, która w MPS jest wieloczynnikowa: odkładanie się GAG w tkankach miękkich powoduje obturacyjną chorobę górnych dróg oddechowych; zwężenie tchawicy i oskrzeli spowodowane zwężeniem i malacją jest odpowiedzialne za obturacyjną chorobę dolnych dróg oddechowych; a deformacje klatki piersiowej i słaba ruchomość żeber prowadzą do objawów restrykcyjnych dróg oddechowych. Oczekuje się, że ERT będzie bardziej skuteczna w przypadku tkanek miękkich i niedrożności górnych dróg oddechowych niż w przypadku dwóch pozostałych czynników. Deformacji klatki piersiowej nie da się odwrócić, a struktura szkieletu chrzęstnego tchawicy i oskrzeli prawdopodobnie zostanie w niewielkim stopniu zmieniona przez obecnie dostępne ERT . Dwie ostatnie prace szczegółowo omawiają problem zwężenia tchawicy i oskrzeli u pacjentów z MPS. U wielu z tych osób obserwuje się poważne zapadanie się tchawicy podczas wydechu, a im dłużej osoby te żyją, tym częściej dochodzi do powikłań w postaci zwężenia oskrzeli i tchawicy oraz malaksji. Deformacje te są często podstawą ciężkich obturacyjnych objawów oddechowych u dorosłych pacjentów z MPS, głównie z MPS I, II i VI, a satysfakcjonujące leczenie nadal wymaga znalezienia .

Podsumowując, ERT częściowo poprawia czynnościową pojemność płuc z dużą zmiennością u różnych osób; prawdopodobnie poprawa jest ograniczona do pierwszych lat leczenia, osiągając plateau. ERT nie ma wpływu na budowę anatomiczną tchawicy i oskrzeli, które są wąskie i mają tendencję do zapadania się podczas wydechu.

Wytrzymałość

Energię i wytrzymałość najczęściej oceniano u pacjentów leczonych MPS za pomocą 6-minutowego testu marszowego (6MWT). Inne testy wytrzymałościowe to 12MWT, stosowany w badaniach klinicznych dotyczących MPS VI, oraz 3-minutowy marsz po schodach, stosowany w badaniach dotyczących MPS VI i IV. 6MWT jest submaksymalnym testem tolerancji wysiłku, który obejmuje ocenę odpowiedzi i rezerw czynnościowych układu płucnego, sercowo-naczyniowego i mięśniowo-szkieletowego. Poprawa 6MWT była widoczna po krótkotrwałym leczeniu w próbach klinicznych i w badaniach długoterminowych dla wszystkich czterech MPS, chociaż w bardzo długim okresie wydaje się, że osiągają one plateau .

Jednakże zarówno spirometria, jak i 6MWT mogą być wykonywane tylko u pacjentów, którzy nie są zbyt młodzi lub upośledzeni poznawczo; istnieją zatem kategorie pacjentów, dla których te parametry nie mogą być stosowane.

Podsumowując, testy wytrzymałościowe są bardzo odpowiednie do badania poprawy przypisywanej ERT w badaniach klinicznych, ponieważ ich wyniki są widoczne wcześnie, kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Ich poprawa utrzymuje się przez kolejne lata. Jednak tylko pacjenci bez zaburzeń poznawczych i niezbyt młodzi są w stanie poddać się tym testom.

Kości i wzrost

Bio-dystrybucja ERT w kościach, chrząstce stawowej i wzrostowej jest niewielka, prawdopodobnie głównie z powodu ich słabego zaopatrzenia naczyniowego. W badaniach klinicznych nie wykazano wpływu na deformacje szkieletu; ogólnie przyjmuje się, że choroba kości nie może być odwrócona lub nawet ustabilizowana przez ERT.

Jeśli chodzi o wzrost, istnieją doniesienia wykazujące poprawę wzrostu po ERT w MPS I, MPS II i MPS VI, ale efekt ten jest zwykle ograniczony, chyba że pacjent jest leczony od pierwszych tygodni lub miesięcy życia. Zostało to wykazane w rodzinnych opisach przypadków dotkniętego chorobą rodzeństwa, gdzie wcześniej leczone rodzeństwo miało mniej deformacji szkieletowych i lepszy wzrost niż pierwsze rodzeństwo .

Te rodzinne przypadki pokazują, że ERT może mieć wpływ na wzrost i rozwój kości, jeśli rozpocznie się bardzo wcześnie. Poprawa wzrostu podczas ERT została również wykazana u pacjentów z Morquio A w wieku poniżej 5 lat, którzy zostali włączeni do otwartego badania ERT MOR-007 .

Podsumowując, wpływ ERT na kości i chrząstki jest ograniczony, prawdopodobnie częściowo z powodu skąpej penetracji. Jednak bardzo wczesne rozpoczęcie ERT wydaje się poprawiać zdrowie kości i wzrost, jak wykazały badania na rodzeństwie .

Oczy

Oczy są często zaangażowane w obraz kliniczny MPS. Zmętnienie rogówki jest częściej zgłaszane w MPS I, VI i IVA, a obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, zanik nerwu wzrokowego, obrzęk brodawkowaty i zwyrodnienie barwnikowe siatkówki we wszystkich przypadkach. Niewiele jest dostępnych danych na temat skuteczności ERT. Zgłaszano stabilizację i poprawę fotofobii oraz, w niektórych przypadkach, poprawę ostrości wzroku i odwrócenie obrzęku brodawkowatego. Wydaje się, że jeśli występuje poprawa, to jest ona częściowa i prawdopodobnie zmienna u poszczególnych osób.

Podsumowując, u niektórych chorych stwierdzono poprawę w zakresie światłowstrętu i ostrości wzroku oraz innych problemów z oczami po ERT, ale nie obserwuje się tego u większości chorych.

Jakość życia związana ze zdrowiem (HRQoL)

Wykazanie poprawy biochemicznej i klinicznej po ERT za pomocą wszystkich opisanych powyżej ocen nie wyjaśnia, czy efekty te rzeczywiście oznaczają poprawę QoL dla chorych i ich rodzin. Czy ma to znaczenie dla pacjentów, u których obserwuje się łagodną poprawę w testach czynnościowych płuc lub w metrach pokonanych w 6MWT? Dla pacjentów prawdopodobnie bardziej istotna i znacząca jest większa samodzielność w wykonywaniu czynności życia codziennego (ADL), mniejszy ból i satysfakcjonujące relacje z kolegami w szkole lub w środowisku pracy. W celu zbadania tego obszaru wiele badań uwzględniało ocenę ADL, HRQoL i bólu wśród parametrów ocenianych w celu wykazania skuteczności ERT. Ostatni przegląd zawiera krytyczny komentarz do wszystkich opublikowanych badań i różnych stosowanych testów. Najczęściej stosowanym testem był MPS-HAQ (CHAQ), będący adaptacją testu Health Assessment Questionnaire (HAQ)/Childhood Health Assessment Questionnaire (CHAQ) stosowanego w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Wykazano, że ADL i HRQoL poprawiają się po długotrwałej ERT u pacjentów z MPS I, którzy zostali poddani badaniom klinicznym. Wskaźnik niepełnosprawności MPS-HAQ uległ poprawie po długotrwałym podawaniu ERT u normalnych poznawczo pacjentów z MPS II. Wskaźnik MPS-HAQ/CHAQ i kontrola bólu poprawiły się również u pacjentów z MPS IVA i MPS VI. Jednak zdecydowana większość pacjentów w tych badaniach nie miała opóźnień poznawczych. Brak jest dowodów na poprawę tych parametrów u pacjentów z zajęciem OUN (tj. najcięższych postaci MPS I i II).

Podsumowując, ERT jest skuteczna w poprawie ADL, HRQoL i bólu u pacjentów bez opóźnień poznawczych. Nie mamy wystarczających danych dotyczących cięższych pacjentów z MPS I i II.

CNS

Powszechnie przyjmuje się, że wszystkie dożylne ERT opracowane dla MPS i innych lizosomalnych chorób spichrzeniowych nie docierają do OUN w ilościach wystarczających do zapobiegania pogorszeniu funkcji OUN i neurokognitywnych. Dotyczy to szczególnie MPS I i MPS II, czyli typów MPS z zajęciem OUN u większości pacjentów. Rola ERT w ciężkich fenotypach MPS I i MPS II jest przedmiotem dyskusji. W przypadku MPS I głównym pytaniem jest „kiedy nie należy proponować HSCT pacjentowi z MPS I Hurler, równoważąc ryzyko HSCT z przewidywanymi wynikami?”

Na podstawie stopniowego zmniejszania szkodliwości i śmiertelności HSCT w ostatnich latach, jest ono obecnie wykonywane nawet po 2,5 roku życia i u pacjentów z MPS I Hurler-Scheie, którzy mają wolniejszy spadek funkcji poznawczych. W przypadku MPS II, opcja HSCT nie jest obecnie zalecana, chociaż ostatnia praca pokazuje lepsze wyniki w porównaniu do ERT u znacznej liczby pacjentów. Większość ciężkich pacjentów z MPS II otrzymuje zatem ERT od momentu postawienia diagnozy. Decyzję o leczeniu podejmuje się zwykle wspólnie z rodziną, biorąc pod uwagę korzyści dla narządów somatycznych i wady związane z możliwymi reakcjami na wlew i pogorszeniem zaburzeń zachowania w związku z cotygodniowym nakłuwaniem wenflonu, po którym następuje 4-godzinne leczenie wlewem. Z naszego osobistego doświadczenia wynika, że tylko 2 z 19 rodzin odmówiły rozpoczęcia ERT u swoich dzieci z ciężką postacią MPS II. Jest to zgodne z wynikami ankiety przeprowadzonej w rodzinach chorych na MPS, w której 77% respondentów opowiedziało się za rozpoczęciem ERT u pacjenta z ciężkim fenotypem, nawet wiedząc, że leczenie nie może zmienić pogorszenia intelektualnego związanego z chorobą. Obecnie eksperci są zdania, że „wstrzymywanie terapii, która ma potencjał poprawy niektórych somatycznych objawów choroby, z powodu ewentualnego pogorszenia funkcji poznawczych”, a nawet „jeśli pogorszenie funkcji poznawczych jest wyraźne”, „nie jest uzasadnione”. Odpowiedź na ERT będzie okresowo oceniana po rozpoczęciu leczenia, a w przypadku widocznego braku korzyści klinicznych, decyzja o wycofaniu będzie następnie omawiana z rodziną.

Podsumowując, ERT opracowane dla MPS i innych lizosomalnych chorób spichrzeniowych nie docierają do OUN w ilościach wystarczających do zapobiegania pogorszeniu OUN i funkcji neurokognitywnych.

Bezpieczeństwo i immunogenność

Bezpieczeństwo

Na podstawie badań klinicznych, ERT dla MPS jest uważana za dobrze tolerowaną i ma akceptowalny profil bezpieczeństwa. Działania niepożądane związane z infuzją (IAR), takie jak wysypka, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, nieżyt nosa i anafilaksja, zgłaszano u około 50% pacjentów z MPS I leczonych laronidazą, u około 30% pacjentów z MPS II leczonych sulfatazą iduronianu, u około 90% pacjentów z MPS IVA leczonych elosulfazą i u około 50% pacjentów z MPS VI leczonych galsulfazą. Większość przypadków IAR jest zwykle łagodna i (lub) skutecznie leczona poprzez przerwanie lub spowolnienie szybkości infuzji i (lub) podanie leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych i (lub) kortykosteroidów. Większość pacjentów, u których wystąpiło IAR, przyjmuje i toleruje kolejne infuzje. Rzadko zgłaszano poważne działania niepożądane, takie jak anafilaksja wymagająca tracheotomii w trybie nagłym z powodu niedrożności dróg oddechowych u 16-letniego pacjenta z MPS I Hurler-Scheie po 44 infuzjach laronidazy. Reakcje występujące podczas ERT mogą być spowodowane zarówno mechanizmami IgE-mediowanymi, jak i nieimmunologicznymi. W przypadku nawracających IAR, przy nieskuteczności leczenia wstępnego zapobiegającego reakcjom nadwrażliwości, wskazana jest desensytyzacja. Skuteczną desensytyzację odnotowano u pacjentów dotkniętych MPS I, MPS II i MPS VI .

Immunogenność

Większość ERT stosowanych w leczeniu lizosomalnych zaburzeń spichrzania wywołuje odpowiedź przeciwciał przeciwlekowych (ADA), która może potencjalnie zmniejszyć skuteczność lub prowadzić do reakcji nadwrażliwości. Enzymy są pobierane przez komórki prezentujące antygen, które przetwarzają je i prezentują limfocytom T pomocniczym specyficznym dla wytworzonego peptydu. Sygnały komórek pomocniczych T aktywują swoiste dla antygenu komórki B do proliferacji i różnicowania się w komórki B pamięci oraz w komórki plazmatyczne wydzielające przeciwciała. ADAs mogą osłabiać pożądane efekty biologiczne enzymu terapeutycznego poprzez kilka mechanizmów, w tym zmienione ukierunkowanie enzymu, zwiększony obrót enzymu i (lub) hamowanie miejsca katalitycznego. Mogą one wiązać się z segmentami enzymu terapeutycznego, które nie są związane z określonymi czynnościami funkcjonalnymi (przeciwciała nieneutralizujące) lub wiązać się z domenami wychwytu lub katalitycznymi (przeciwciała neutralizujące). Poziom i charakter resztkowego endogennego enzymu wpływa na skłonność pacjenta do generowania ADA. Ponad 90% pacjentów z MPS I wytworzyło przeciwciała przeciwko laronidazie w ciągu pierwszych kilku miesięcy leczenia, około 50% pacjentów z MPS II wytworzyło przeciwciała przeciwko idursulfazie, a prawie wszyscy pacjenci leczeni elosulfazą i galsulfazą wytworzyli ADA. Wyraźną korelację między mianem ADA a wynikiem klinicznym wykazano w chorobie Pompego o początku niemowlęcym; mniej wiadomo na temat roli immunogenności w MPS, a ewentualna interferencja przeciwciał ze skutecznością ERT jest nadal niejasna. W MPS I i MPS II wykazano związek między ekspozycją na ADAs a farmakodynamicznym biomarkerem, uGAG. Niektórzy autorzy analizowali rolę przeciwciał hamujących na biomarkery metaboliczne i zaburzenia snu u pacjentów z MPS I leczonych ERT. Wykazali, że narastające hamowanie aktywności enzymu przez przeciwciała korelowało istotnie z gorszą redukcją substratów .

Opisano przypadek alloimmunologicznej nefropatii błoniastej u chorego z MPS VI leczonego galsulfazą. Stwierdzenie wysokiego miana krążących ADA, które osiągnęło szczyt na początku zespołu nerczycowego, wskazuje na mechanizm alloimmunizacji przeciwko rekombinowanemu enzymowi .

Niewątpliwie wpływ ADA w MPS jest trudniejszy do oceny niż w niemowlęcej chorobie Pompego ze względu na wolno postępujący przebieg MPS i fakt, że do tej pory nie udokumentowano spójnego związku między mianem ADA a wynikiem klinicznym. Ostatnio wysunięto hipotezę o możliwej roli czasu wchłaniania leku z osocza do komórek docelowych przez receptor M6P, a tym samym o średnim okresie półtrwania w osoczu różnych ERT. Laronidaza ma średni okres półtrwania w osoczu od 1,5 do 3,6 h, podczas gdy idursulfaza, galsulfaza i elosulfaza wykazują średni okres półtrwania w osoczu odpowiednio 44, 26 i 36 min. To szybkie wchłanianie może ograniczać ekspozycję leku na przeciwciała w osoczu i może zmniejszać tworzenie kompleksów immunologicznych i ich dalsze działanie.

Podjęto pewne próby indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z MPS leczonych ERT. Podjęto otwarte badanie II fazy w celu określenia bezpieczeństwa i skuteczności profilaktycznego schematu immunosupresyjnego (cyklosporyna i azatiopryna) u nie poddanych leczeniu pacjentów z ciężkim MPS I spowodowanym dwiema mutacjami nonsensownymi. Niestety, badanie to zostało wcześnie zakończone z powodu zmieniających się standardów opieki nad tą populacją pacjentów, a jego wyniki nie były jednoznaczne. U 4-letniego pacjenta z MPS II, u którego utrzymywało się wysokie miano przeciwciał, a skuteczność kliniczna leczenia sulfatazą iduronianu była ograniczona, zastosowano schemat indukcji tolerancji immunologicznej podobny do stosowanego u pacjentów z niemowlęcą postacią choroby Pompego. W ciągu 18 miesięcy leczenie atumumabem, bortezomibem, metotreksatem, krótkotrwałym deksametazonem i IVIG spowodowało znaczące zmniejszenie miana neutralizującej anty-idursulfazowej IgG i umiarkowane zmniejszenie poziomu uGAG w porównaniu z wartością wyjściową, podczas gdy obserwowano umiarkowaną poprawę kliniczną .

Dostęp w czasie rzeczywistym do testów ADA nie zawsze jest łatwy w warunkach klinicznych, a czas oczekiwania na wyniki testów może zmniejszyć ich przydatność kliniczną. Czytelnikowi przypomina się jednak, że ERT jest trwającą całe życie terapią wyniszczającej choroby i że rutynowe monitorowanie ADA jest niezbędne i powinno być częścią rutynowego postępowania z każdym pacjentem przyjmującym ERT.

Potrzebne są dalsze prospektywne i bardziej szczegółowe badania, aby zrozumieć rzeczywisty wpływ odpowiedzi immunologicznej na ERT, a zatem długoterminowe bezpieczeństwo i skuteczność. Ponadto potrzeba więcej badań, aby ocenić rodzaj oraz stosunek ryzyka do korzyści terapii immunosupresyjnej.

Podsumowując, ERT w przypadku MPS jest uważana za dobrze tolerowaną i ma akceptowalny profil bezpieczeństwa. Jednak rzeczywisty wpływ odpowiedzi immunologicznej na długoterminową skuteczność pozostaje do wyjaśnienia.