PRECAUTIONS
Ogólne
Fluorouracil jest lekiem wysoce toksycznym o wąskim marginesie bezpieczeństwa. Dlatego pacjenci powinni być dokładnie nadzorowani, ponieważ jest mało prawdopodobne, aby odpowiedź terapeutyczna wystąpiła bez pewnych oznak toksyczności.Ciężka toksyczność hematologiczna, krwotok z przewodu pokarmowego, a nawet zgon mogą być wynikiem stosowania fluorouracylu pomimo starannego doboru pacjentów i dokładnego dostosowania dawki. Chociaż ciężka toksyczność jest bardziej prawdopodobna u pacjentów z grupy niskiego ryzyka, przypadki śmiertelne mogą wystąpić sporadycznie nawet u pacjentów w stosunkowo dobrym stanie.
Leczenie należy przerwać natychmiast, gdy wystąpi jeden z następujących objawów toksyczności:
- Zapalenie jamy ustnej lub zapalenie przełyku i gardła, przy pierwszym widocznym objawie.
- Leukopenia (WBC poniżej 3500) lub szybko zmniejszająca się liczba białych krwinek.
- Wymioty, nie dające się opanować.
- Biegunka, częste wypróżnienia lub wodniste stolce.
- Owrzodzenie przewodu pokarmowego i krwawienie.
- Małopłytkowość (liczba płytek krwi poniżej 100 000).
- Krwotok z dowolnego miejsca.
Podawanie 5-fluorouracylu było związane z występowaniem zespołu palmar-plantarerythrodysesthesia, znanego również jako zespół ręka-stopa. Zespół ten został scharakteryzowany jako uczucie mrowienia w dłoniach i stopach, które może postępować w ciągu następnych kilku dni, aż do bólu podczas trzymania przedmiotów lub chodzenia. Dłonie i podeszwy stają się symetrycznie obrzęknięte i rumieniowate, z tkliwością paliczków dystalnych, prawdopodobnie z towarzyszącym łuszczeniem się naskórka.Po przerwaniu leczenia następuje stopniowe ustępowanie objawów w ciągu 5 do 7 dni. Chociaż zgłaszano, że pirydoksyna łagodzi zespół erytrodysestezji dłoniowo-podeszwowej, nie ustalono bezpieczeństwa jej stosowania i skuteczności.
Badania laboratoryjne
Przed podaniem każdej dawki zaleca się wykonanie morfologii białych krwinek z różnicowaniem.
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
Carcinogenesis
Nie przeprowadzono długotrwałych badań na zwierzętach w celu oceny potencjału rakotwórczego fluorouracylu. Jednakże nie znaleziono dowodów rakotwórczości w małych grupach szczurów, którym fluorouracyl podawano doustnie w dawkach 0,01, 0,3, 1 lub 3 mg na szczura przez 5 dni w tygodniu przez 52 tygodnie, po czym następował sześciomiesięczny okres obserwacji. Również w innych badaniach samcom szczurów podawano dożylnie 33 mg/kg fluorouracylu raz w tygodniu przez 52 tygodnie, a następnie obserwowano je przez resztę życia, bez dowodów na działanie rakotwórcze. Samicom myszy podawano 1 mg fluorouracylu dożylnie raz w tygodniu przez 16 tygodni, bez wpływu na występowanie gruczolaków płuc. Na podstawie dostępnych danych nie można dokonać oceny ryzyka rakotwórczego fluorouracylu dla ludzi.
Mutageneza
Onkogenna transformacja fibroblastów z embrionu myszy została wywołana in vitro przez fluorouracyl, ale związek między onkogennością a mutagennością nie jest jasny. Wykazano, że fluorouracyl jest mutagenny dla kilku szczepów Salmonella typhimurium, włączając TA 1535, TA 1537 i TA 1538, oraz dla Saccharomyces cerevisiae, chociaż nie znaleziono dowodów mutagenności w przypadku szczepów Salmonellatyphimurium TA 92, TA 98 i TA 100. Ponadto zaobserwowano pozytywny efekt w teście mikrojądrowym na komórkach szpiku kostnego myszy, a fluorouracyl w bardzo wysokich stężeniach wywoływał pęknięcia chromosomalne w fibroblastach chomika in vitro.
Upośledzenie płodności
Fluorouracyl nie został odpowiednio przebadany na zwierzętach, aby umożliwić ocenę jego wpływu na płodność i ogólną wydajność reprodukcyjną. Jednakże wykazano, że dawki 125 lub 250 mg/kg, podawane dootrzewnowo, wywołują aberracje chromosomalne i zmiany w chromosomalnej organizacji spermatogonii u szczurów. Różnicowanie spermatogoniów zostało również zahamowane przez fluorouracyl, powodując przejściową niepłodność. Jednakże w badaniach na szczepie myszy, który jest wrażliwy na wywoływanie nieprawidłowości główki plemnika po ekspozycji na szereg mutagenów chemicznych i czynników rakotwórczych, fluorouracyl nie powodował żadnych nieprawidłowości przy dawkach doustnych do 80 mg/kg/dzień. U samic szczurów fluorouracyl, podawany dootrzewnowo w tygodniowych dawkach 25 lub 50 mg/kg przez 3 tygodnie podczas przed-owulacyjnych faz oogenezy, znacząco zmniejszał częstość występowania płodnych kojarzeń, opóźniał rozwój zarodków przed- i poimplantacyjnych, zwiększał częstość występowania przedimplantacyjnej letalności i wywoływał anomalie chromosomalne w tych zarodkach. W ograniczonym badaniu na królikach, pojedyncza dawka 25 mg/kg fluorouracylu lub 5 dziennych dawek 5 mg/kg nie miały wpływu na owulację, wydawały się nie wpływać na implantację i miały jedynie ograniczony wpływ na niszczenie zygoty. Można oczekiwać, że związki takie jak fluorouracyl, które zaburzają syntezę DNA, RNA i białek, będą miały niekorzystny wpływ na gametogenezę.
Ciąża
Kategoria ciąży D.
Patrz OSTRZEŻENIA.
Działanie nieteratogenne
Fluorouracyl nie był badany u zwierząt pod kątem jego wpływu na rozwój około- i pourodzeniowy.Jednakże wykazano, że fluorouracyl przekracza łożysko i dostaje się do krążenia płodowego u szczura.Podawanie fluorouracylu powodowało zwiększoną liczbę resorpcji i śmiertelność zarodków u szczurów. U małp, dawki u matki wyższe niż 40 mg/kg powodowały aborcję wszystkich zarodków narażonych na fluorouracyl. Można oczekiwać, że związki hamujące syntezę DNA, RNA i białka będą miały niekorzystny wpływ na rozwój około- i pourodzeniowy.
Matki karmiące
Nie wiadomo, czy fluorouracyl jest wydzielany do mleka ludzkiego. Ponieważ fluorouracyl hamuje syntezę DNA, RNA i białek, matki nie powinny karmić piersią podczas przyjmowania tego leku.
Stosowanie u dzieci
Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci nie zostały ustalone.