Antagoniści witaminy K (VKA), tacy jak warfaryna, są szeroko stosowani w zapobieganiu i leczeniu zakrzepicy tętniczej i żylnej. Chociaż doustna lub dożylna witamina K i świeżo mrożone osocze są często stosowane w celu odwrócenia przeciwzakrzepowego działania warfaryny u pacjentów, którzy krwawią, podejście to ma istotne ograniczenia. Przywrócenie hemostazy za pomocą witaminy K opiera się na wątrobowej syntezie zależnych od witaminy K białek prokoagulacyjnych, czynników II (protrombiny), VII, IX i X, który to proces trwa >6 godzin. Świeżo mrożone osocze stanowi natychmiastowe źródło funkcjonalnych białek krzepnięcia zależnych od witaminy K, ale do normalizacji międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) często potrzebne są duże objętości. Może to być problematyczne, ponieważ potrzeba czasu na dopasowanie grupy krwi, rozmrożenie i infuzję świeżo mrożonego osocza, a duże objętości mogą prowadzić do przeciążenia płynami, szczególnie u pacjentów z upośledzoną czynnością serca lub nerek.
Artykuł patrz str. 1234
Koncentrat kompleksu protrombiny (PCC) stanowi alternatywę dla świeżo mrożonego osocza w odwracaniu koagulopatii wywołanej przez VKA (tabela). Pierwotnie opracowany jako źródło czynnika IX do leczenia pacjentów z hemofilią B, 3-czynnikowy PCC zawiera czynniki II, IX i X, ale niewiele lub nie zawiera czynnika VII. W przeciwieństwie do 3-czynnikowego PCC, 4-czynnikowy PCC również zawiera znaczne ilości czynnika VII. Zarówno 3-, jak i 4-czynnikowy PCC zawiera białko C i białko S, a niektóre mogą również zawierać niewielkie ilości heparyny, która jest dodawana w celu zapobiegania aktywacji białek krzepnięcia.
| Charakterystyka | Witamina K | Świeżo mrożone osocze | 3-.Factor PCC | 4-Factor PCC |
|---|---|---|---|---|
| Składniki | Witamina K | Wszystkie czynniki krzepnięcia zależne od witaminy K | Faktory II, IX, X, białka C i S*; | Faktor II, VII, IX, X, białka C i S* |
| Sposób podawania | Doustnie lub dożylnie | Dożylnie | Dożylnie | Dożylnie |
| Dawka | 5-10 mg | 10-15 mL/kg | 25-50 j.m. czynnika IX/kg | 25-50 j.m. czynnika IX/kg |
| Rozpoczęcie działania | 6-8 h | Czas trwania infuzji† | 15-30 min† | 15-30 min† |
| Działania niepożądane | Radko anafilaksja | Przeciążenie płynami; reakcje gorączkowe i alergiczne; przenoszenie wirusów; transfuzja – | Wysoki | |
| Inny | Podanie dożylne powoduje szybsze odwrócenie | Wymaga jednoczesnego podawania witaminy K w celu podtrzymania odwrócenia | Wymaga jednoczesnego podawania witaminy K w celu podtrzymania odwrócenia; może wymagać jednoczesnego podawania osocza lub rekombinowanego czynnika VIIa jako źródła czynnika VII | Wymaga jednoczesnego podawania witaminy K w celu podtrzymania odwracania |
PCC oznacza koncentrat kompleksu protrombiny.
*Niektóre preparaty zawierają również antytrombinę i niewielkie ilości heparyny.
†Na początek działania może mieć również wpływ podana dawka.
PCC zawiera białka krzepnięcia zależne od witaminy K w postaci liofilizowanej i może być przechowywany w temperaturze pokojowej przez kilka lat. Nie jest wymagane rozmrażanie ani dopasowywanie do grupy krwi, a po rekonstytucji w małej objętości sterylnej wody (20-40 mL) PCC może być szybko podany bez ryzyka przeciążenia płynami. Dodatkowe zalety PCC w porównaniu z osoczem świeżo mrożonym to znikome ryzyko przeniesienia wirusa i ostrego uszkodzenia płuc związanego z transfuzją.1 Potencjalne wady PCC to wyższy koszt w porównaniu z osoczem świeżo mrożonym i niewielkie ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych.2 Zarówno osocze, jak i PCC wymagają jednoczesnego podawania witaminy K w celu trwałego odwrócenia działania warfaryny, ponieważ okres półtrwania czynnika VII, kluczowego czynnika krzepnięcia zależnego od witaminy K, wynosi tylko 6 do 8 godzin, podczas gdy okres półtrwania warfaryny wynosi kilka dni.
Obecne wytyczne zalecają 4-czynnikowe PCC w sytuacjach, w których konieczne jest szybkie odwrócenie koagulopatii wywołanej przez VKA, takich jak pacjenci wymagający pilnej operacji lub pacjenci z zagrażającym życiu krwawieniem.1,3-5 Jeśli 4-czynnikowy PCC jest niedostępny, można użyć 3-czynnikowego PCC, a niektórzy klinicyści uzupełniają go świeżo mrożonym osoczem lub niewielkimi ilościami rekombinowanego aktywowanego czynnika VII (czynnik VIIa) jako źródła czynnika VII. Preferuje się stosowanie nieaktywowanego PCC zamiast aktywowanego PCC, który zawiera czynnik VIIa, jak również czynniki II, IX i X, lub rekombinowanego czynnika VIIa, ponieważ istnieje prawdopodobieństwo mniejszego ryzyka zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w przypadku produktów nieaktywowanych.6,7 Ponadto rekombinowany czynnik VIIa zastępuje tylko 1 z 4 zależnych od witaminy K białek prokoagulacyjnych.
Jakie są dowody przemawiające za stosowaniem PCC w celu odwrócenia koagulopatii wywołanej przez VKA? Dwa małe randomizowane, kontrolowane badania, do których włączono <60 pacjentów, sugerowały, że PCC odwraca koagulopatię wywołaną przez VKA szybciej niż witamina K lub świeżo mrożone osocze, ale nie miały wystarczającej mocy, aby wykazać poprawę wyników klinicznych.8,9 W związku z tym do tej pory większość dowodów przemawiających za stosowaniem PCC w odwracaniu VKA pochodziła z badań obserwacyjnych.2,10-13 W tym wydaniu Circulation, Sarode i wsp.14 przedstawili wyniki randomizowanego, kontrolowanego badania III fazy z otwartą próbą, w którym porównano 4-czynnikowy PCC ze świeżo mrożonym osoczem w celu pilnego odwrócenia koagulopatii związanej z VKA u 216 pacjentów z ostrym krwawieniem. Pomimo skromnej liczebności próby i faktu, że do badania włączono 69 ośrodków w Stanach Zjednoczonych i Europie Wschodniej, jego ukończenie zajęło >2 lata.15 Wszyscy pacjenci otrzymywali dożylnie witaminę K, a dawki PCC i liczbę jednostek osocza, które zostały wlane, obliczono na podstawie indywidualnej masy ciała i wyjściowych wartości INR. U ponad 60% pacjentów wystąpiło krwawienie z przewodu pokarmowego lub innych niewidocznych miejsc, a >10% miało krwotok wewnątrzczaszkowy. Pierwszorzędowymi wynikami były skuteczność odpowiedzi hemostatycznej w okresie 24 godzin od rozpoczęcia leczenia oraz odsetek pacjentów, którzy osiągnęli wartość INR ≤1,3 w ciągu 30 minut od zakończenia infuzji badanej. Wyniki były niezależnie oceniane przez komisję ekspertów zaślepionych na przydział do leczenia.
Mediana czasu trwania podawania PCC wynosiła 17 minut w porównaniu z 148 minutami u pacjentów, którym przydzielono świeżo mrożone osocze, a odpowiadające objętości infuzji wynosiły odpowiednio 99,4 i 813,5 mL. Odsetek pacjentów, u których uzyskano skuteczną hemostazę w ciągu 24 godzin był podobny w 2 grupach leczenia (72,4% vs 65,4%; noninferiority P=0,0045). Odsetek pacjentów w grupie PCC, którzy osiągnęli INR ≤1,3 w ciągu 30 minut od zakończenia infuzji, wynosił 62,2%, co było niższe niż 93,0% obserwowane w poprzednim badaniu obserwacyjnym z zastosowaniem tego samego protokołu PCC11 , ale nadal znacznie wyższe niż 9,6% w grupie osocza; różnica, która pozostała widoczna po 24 godzinach. W podgrupie pacjentów z widocznym lub mięśniowo-szkieletowym krwawieniem 82,6% osób, którym podano PCC, osiągnęło skuteczną hemostazę w ciągu 4 godzin w porównaniu z 50,0% w grupie osocza (P=0,02). Profile bezpieczeństwa PCC i świeżo mrożonego osocza były porównywalne, podobnie jak wskaźniki zdarzeń zakrzepowo-zatorowych (odpowiednio 7,8% i 6,4%), średnia liczba przetoczonych jednostek koncentratu krwinek czerwonych (odpowiednio 1,4 i 1,2) oraz mediana długości pobytu w szpitalu. Pacjenci w grupie PCC mieli niższy odsetek zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem niż pacjenci, którym podawano osocze (odpowiednio 9,7% i 21,1%). Odnotowano 10 zgonów w grupie PCC i 5 w grupie otrzymującej świeżo mrożone osocze, ale tylko 1 zgon uznano za związany z leczeniem.
Jakie są implikacje badania Sarode i wsp.14 dla praktyki klinicznej? Po pierwsze, stwierdzenie szybszego odwracania INR za pomocą 4-czynnikowego PCC niż za pomocą osocza stanowi dodatkowe wsparcie dla wytycznych, które dają pierwszeństwo PCC przed świeżo mrożonym osoczem u pacjentów, którzy wymagają pilnego odwrócenia koagulopatii związanej z VKA.1,3-5 Chociaż szybsze odwrócenie antykoagulacji uzyskane za pomocą 4-czynnikowego PCC nie przełożyło się na skuteczniejszą hemostazę w ciągu 24 godzin lub na ogólną poprawę wyników klinicznych, poprawa hemostazy w podgrupie pacjentów z krwawieniem mięśniowo-szkieletowym lub jawnym krwawieniem oraz mniejsza częstość występowania przeciążenia płynami potwierdzają ten wniosek. Zgodnie z tym zaleceniem Amerykańska Agencja Żywności i Leków wydała licencję dla preparatu Kcentra (CSL Behring), 4-czynnikowego PCC, który był stosowany w badaniu Sarode i wsp.14 do pilnego odwracania koagulopatii związanej z warfaryną u pacjentów z ostrym poważnym krwawieniem.16 Jakie są nierozwiązane kwestie? Po pierwsze, optymalna dawka PCC do odwrócenia koagulopatii związanej z VKA pozostaje niepewna.17 Chociaż Sarode i wsp.14 podawali 4-czynnikowy PCC w dawkach od 25 do 50 j.m. czynnika IX na kilogram masy ciała, 30 minut po infuzji leku 37,8% pacjentów nadal miało wartości INR >1,3. Nie ma pewności, czy większe dawki PCC spowodowałyby korektę INR u większego odsetka chorych. Wyniki 2 niedawno zakończonych, ale jeszcze nieopublikowanych badań porównujących 4-czynnikowy PCC z osoczem w celu odwrócenia koagulopatii związanej z VKA u pacjentów wymagających pilnego zabiegu chirurgicznego lub procedur inwazyjnych (rejestracja badań klinicznych NCT00618098 i NCT00803101) mogą pomóc w wyjaśnieniu tej kwestii. Po drugie, nadal musimy wiedzieć, czy PCC poprawia wyniki kliniczne u pacjentów z koagulopatią związaną z VKA, u których wystąpiło poważne krwawienie. Obecnie dostępne dane są ograniczone do badań obserwacyjnych, które są obarczone błędami i nie dostarczają wiarygodnych dowodów skuteczności lub bezpieczeństwa, oraz do małych badań z randomizacją. Badanie Sarode i wsp.14 ma ważne implikacje dla przyszłych badań. Wprowadzenie kilku nowych doustnych antykoagulantów jako alternatywy dla VKA zwróciło uwagę na potrzebę skutecznych środków odwracających działanie leku w leczeniu pacjentów z poważnymi krwawieniami lub wymagających pilnej operacji lub interwencji. Opracowano specyficzne antidotum zarówno dla dabigatranu, jak i doustnych inhibitorów czynnika Xa, ale nie wykazano jeszcze ich skuteczności i bezpieczeństwa.18,19 Badania z zastosowaniem środków odwracających u pacjentów z poważnym krwawieniem stanowią wyzwanie, ponieważ uzyskanie zgody w wymaganym czasie może być trudne u takich pacjentów, co prawdopodobnie przyczyniło się do powolnej rekrutacji do badania Sarode i wsp.14. W idealnym przypadku badania z zastosowaniem leków odwracających powinny nie tylko określić, czy leczenie powoduje szybszą normalizację wyników testów krzepnięcia, ale także ocenić, czy to z kolei poprawia wyniki kliniczne. Aby wykazać poprawę wyników klinicznych, potrzebne są duże badania kliniczne. Dotychczas nie przeprowadzono takich badań u chorych z krwawieniami związanymi z VKA, a jeszcze mniej prawdopodobne jest ich przeprowadzenie u chorych przyjmujących nowe doustne antykoagulanty, ponieważ leki te wiążą się z mniejszymi krwawieniami, zwłaszcza wewnątrzczaszkowymi, niż warfaryna. Podsumowując, badanie Sarode i wsp.14 jest pierwszym rygorystycznie zaprojektowanym, starannie przeprowadzonym, randomizowanym, kontrolowanym badaniem, które wykazało, że 4-czynnikowa PCC zapewnia szybszą normalizację INR niż świeżo mrożone osocze u pacjentów leczonych warfaryną, u których wystąpiło ostre krwawienie. Ponadto w badaniu tym wykazano poprawę hemostazy dzięki PCC w podgrupie takich pacjentów. Wyniki te stanowią dalsze wsparcie dla aktualnych wytycznych, które przedkładają 4-czynnikową PCC nad świeżo mrożone osocze w leczeniu koagulopatii związanej z VKA u pacjentów z poważnym lub zagrażającym życiu krwawieniem. To badanie zapewnia również ramy dla przyszłej oceny środków odwracających u pacjentów leczonych nowymi doustnymi antykoagulantami. Brak. Opinie wyrażone w tym artykule niekoniecznie są opiniami redaktorów lub American Heart Association. .Ujawnienia
Footnotes