Discussion
Do tej pory tylko badania nekropsyjne opisywały uszkodzenia błony śluzowej jelita cienkiego u pacjentów z SSc14, 32; D’Angelo i wsp. 14 wymieniali wcześniej następujące uszkodzenia błony śluzowej przewodu pokarmowego związane z SSc: zanik mięśni, poszerzenie i/lub zwłóknienie pętli dwunastnicy lub innych odcinków jelita cienkiego (48% vs. 17%). W innej serii nekropsji w SSc stwierdzono również poszerzone przewody chłonne odprowadzające chłonkę z objętego zapaleniem obszaru jelita.30 U chorych na SSc w małych seriach badań radiologicznych z użyciem mączki barowej stwierdzono poszerzone pętle dwunastnicy (70%) i jelita czczego (71%), rzadziej poszerzone pętle jelita krętego oraz uchyłki dwunastnicy i jelita krętego.13, 15, 32, 33 Te wcześniejsze serie dotyczyły jednak zawsze chorych z zaawansowaną SSc, u których badania radiologiczne wykonywano z powodu objawów ze strony przewodu pokarmowego. Dlatego też objawowi chorzy na SSc mogą stanowić podgrupę z najcięższymi zaburzeniami ze strony przewodu pokarmowego, co może skutkować przeszacowaniem całej częstości i cech nieprawidłowości błony śluzowej przewodu pokarmowego. Ponadto, mączka barowa jest mało czułą metodą dokładnego obrazowania potencjalnie krwawiących uszkodzeń błony śluzowej przewodu pokarmowego.
Endoskopia wideokapsułkowa została zgłoszona jako badanie pomocne w ocenie nieprawidłowości błony śluzowej przewodu pokarmowego.19, 31, 34-36 Endoskopia wideokapsułkowa jest w rzeczywistości łatwa do wykonania i nie wymaga ekspozycji na promieniowanie ani znieczulenia ogólnego.19, 31, 34-36 Ponadto, wyniki wcześniejszych serii badań wykazały, że endoskopia wideokapsułkowa może służyć jako wiarygodny marker zmian w przewodzie pokarmowym, ponieważ badanie to jest prawidłowe u osób zdrowych.19, 31 Jednak do tej pory nie przeprowadzono dużych badań dotyczących endoskopii wideokapsułkowej u chorych na twardzinę układową, a co za tym idzie, nie określono częstości występowania nieprawidłowości błony śluzowej przewodu pokarmowego u tych chorych. Obecne badanie przeprowadzone w czterech szpitalach uniwersyteckich jest, według naszej najlepszej wiedzy, pierwszym, w którym oceniono zmiany w błonie śluzowej przewodu pokarmowego u chorych na SSc przy użyciu endoskopii wideokapsułkowej. Stwierdziliśmy wysoką częstość (52%) nieprawidłowości błony śluzowej przewodu pokarmowego w SSc przy użyciu endoskopii wideokapsułkowej. Ponieważ badaliśmy 50 pacjentów z SSc bez wcześniejszej selekcji opartej na obrazie klinicznym, nasza próba wydawała się być reprezentatywna dla całej populacji SSc. Podsumowując, nasze wyniki wskazują, że nieprawidłowości błony śluzowej przewodu pokarmowego są powszechne w SSc. Co więcej, obecne badanie podkreśla fakt, że endoskopia wideokapsułkowa jest wiarygodną metodą bezpiecznego ujawniania zarówno nieprawidłowości błony śluzowej żołądka, jak i jelita cienkiego w SSc. Jakość naszych badań wideokapsułkowych była doskonała i kompletna u wszystkich pacjentów, a u żadnego z nich nie wystąpiły powikłania związane z endoskopią wideokapsułkową.
Innym głównym wnioskiem tego badania jest to, że endoskopia wideokapsułkowa wykazała przewagę naczyniowych uszkodzeń błony śluzowej obejmujących żołądek (86,7% ogólnych zmian w żołądku) i jelito cienkie (# 50% ogólnych zmian w jelicie cienkim). W naszym doświadczeniu endoskopia wideokapsułkowa wykazała różne potencjalnie krwawiące zmiany naczyniowe w obrębie: (i) żołądka: żołądek arbuzowaty, angiodysplazja i teleangiektazja; oraz (ii) jelita cienkiego: angiodysplazja i teleangiektazja obejmująca dwunastnicę/jejunum/jelito. Ze względu na bliskość kapsułki do błony śluzowej i wysoki stopień powiększenia, endoskopia wideokapsułkowa pozwoliła na dobrą ogólną definicję zmian naczyniowo-śluzówkowych przewodu pokarmowego, w tym żołądka arbuzowatego. We wcześniejszych seriach endoskopowych żołądek arbuzowaty występował u 5,6-22,3% pacjentów z SSc.2, 11 W obecnym badaniu endoskopia wideokapsułkowa u pacjentów z SSc wykazała, że częstość występowania żołądka arbuzowatego wynosiła aż 18% u pacjentów z SSc stosujących endoskopię wideokapsułkową. U naszych pacjentów endoskopia wideokapsułkowa wykazała obecność żołądka arbuzowatego z charakterystycznym wyglądem wydatnych, rumieniowych pasów promieniujących w sposób podobny do szprychy od antrum do odźwiernika. Poprzedni badacze sugerowali również, że endoskopia wideokapsułkowa może być przydatna w wykrywaniu żołądka arbuzowatego.34-37 Rzeczywiście, u 128 pacjentów z niejasnym krwawieniem z przewodu pokarmowego i normalną gastroskopią, endoskopia wideokapsułkowa ujawniła żołądek arbuzowaty w 4,7% przypadków.34 Nasze wyniki są zgodne z poprzednimi danymi. Spośród naszych dziewięciu pacjentów z SSc z żołądkiem arbuzowatym wykrytym przez endoskopię wideokapsułkową, trzech pacjentów prezentujących anemię z niedoboru żelaza wykazywało zapalenie antralne żołądka w gastroskopii. Dane te można częściowo wyjaśnić faktem, że wzór żołądka arbuzowatego w gastroskopii może być błędnie interpretowany jako zapalenie antralne żołądka; w przeciwieństwie do tego, endoskopia wideokapsułkowa może być uważana za „fizjologiczną” endoskopię, bez potrzeby napełniania żołądka i następującego po tym ucisku naczyń (ze zmniejszonym przepływem krwi w ektazji naczyniowej), co skutkuje widocznym żołądkiem arbuzowatym.35 Ogólnie rzecz biorąc, nasze badanie podkreśla fakt, że endoskopia wideokapsułkowa może być pomocnym testem w identyfikacji arbuzowatego żołądka na wczesnym etapie, co prowadzi do odpowiedniego postępowania i terapii u pacjentów z SSc.
W dodatku, obecne badanie wykazało, że siedmiu z 15 pacjentów z SSc (46.7%) jednocześnie wykazywało zmiany naczyniowe żołądka i jelita cienkiego. Tak więc nasze wyniki sugerują, że zarówno zmiany naczyniowe błony śluzowej żołądka, jak i jelita cienkiego stanowią kontinuum waskulopatii przewodu pokarmowego związanej z SSc.
Chociaż mechanizmy patologiczne zajęcia przewodu pokarmowego w SSc pozostają nieznane, postuluje się, że upośledzenie funkcji jelita cienkiego w SSc może wynikać z postępującego rozwoju zmian histologicznych podobnych do tych, które występują w skórze.2-4, 7-9 Zaproponowano następujące etapy zajęcia twardzinowego: uszkodzenie naczyniowe (stopień 0), zajęcie neurogenne (stopień 1) i zajęcie miogenne (stopień 2).2-4, 7-9 Uszkodzenie naczyniowe (stopień 0) może powodować zarówno hipoperfuzję jelit, jak i niedokrwienie, co prowadzi do wczesnej subklinicznej dysfunkcji.2-4, 7-9 Na poparcie tej hipotezy prospektywne endoskopowe badanie przepływomierzem laserowo-dopplerowskim wykazało, że średni przepływ krwi przez błonę śluzową dwunastnicy i żołądka był znacznie zmniejszony u pacjentów z SSc, odpowiednio o 54% i 61%, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.38 W innej serii, pacjenci z SSc wykazali również znacznie zmniejszony przepływ krwi przez błonę śluzową żołądka.39 Nasze wyniki są zgodne z tymi wcześniejszymi danymi. W tym przypadku, zmiany naczyniowe błony śluzowej przewodu pokarmowego wydawały się występować wcześnie w przebiegu SSc. Po pierwsze, arbuzowaty żołądek częściej występował w ciągu pierwszych 3 lat od rozpoznania SSc; u jednego z tych pacjentów (11,1%) arbuzowaty żołądek poprzedzał wystąpienie SSc. Te ostatnie dane wskazują, że ocena SSc (w tym badanie kliniczne, przeciwciała przeciwjądrowe, wideokapilaroskopia wałów paznokciowych) powinna być przeprowadzona w momencie rozpoznania arbuzowatego brzucha, ponieważ manifestacje układowe mogą poprzedzać uszkodzenia skórne w SSc. Po drugie, mediana czasu trwania SSc u naszych pacjentów była krótka (<5 lat), po rozpoznaniu zmian naczyniowo-śluzówkowych jelita cienkiego za pomocą endoskopii wideokapsułkowej.
Z praktycznego punktu widzenia, znajomość czynników predykcyjnych dla potencjalnie krwawiących zmian błony śluzowej naczyń przewodu pokarmowego wydaje się kluczowa w celu poprawy wczesnej diagnostyki i postępowania z tą podgrupą pacjentów z SSc. Istotnym wnioskiem z naszego badania była większa częstość występowania potencjalnie krwawiących zmian w błonie śluzowej przewodu pokarmowego u chorych z lcSSc niż u chorych z dcSSc, co jest zgodne z wcześniejszymi danymi. Niektórzy badacze zaobserwowali, że upośledzenie motoryki przewodu pokarmowego jest bardziej widoczne u pacjentów z lcSSc.7, 9 Co więcej, w serii 264 pacjentów z SSc, około dwie trzecie z 15 pacjentów z arbuzowatym żołądkiem wykazywało lcSSc.2
W dodatku, w literaturze znaleźliśmy, że 0-9% pacjentów z SSc z arbuzowatym żołądkiem wykazywało przeciwciała anty-Scl70.2, 40, 41 W tym przypadku zauważyliśmy również, że tylko 12,2% pacjentów z SSc ze zmianami błony śluzowej naczyń przewodu pokarmowego miało przeciwciała anty-Scl70. To ostatnie odkrycie sugeruje, że przeciwciało anty-Scl70 może być negatywnym parametrem predykcyjnym zmian w śluzówce naczyń przewodu pokarmowego u pacjentów z SSc. W przeciwieństwie do tego zaobserwowaliśmy związek między zmianami w śluzówce naczyń przewodu pokarmowego a obecnością przeciwciał antycentromerowych. Ostatnio sugerowano, że przeciwciało przeciwko polimerazie RNA III jest czynnikiem predykcyjnym arbuzowatego żołądka u pacjentów z SSc.40, 42 Obecne badanie nie potwierdza tych danych. W rzeczywistości nie znaleźliśmy korelacji między obecnością przeciwciał przeciwko polimerazie RNA III a arbuzowatym żołądkiem lub potencjalnie krwawiącymi zmianami błony śluzowej naczyń przewodu pokarmowego.
Co więcej, Sulli i wsp.43, 44 wcześniej wspomnieli, że wyższe wyniki NVC (dla utraty kapilar i dezorganizacji) były skorelowane z zajęciem przełyku. W tym przypadku pacjenci z SSc z potencjalnie krwawiącymi zmianami naczyniowo-śluzówkowymi przewodu pokarmowego w endoskopii wideokapsułkowej, w porównaniu z pacjentami bez tych zmian, częściej rozwijali związane z SSc poważne skórne uszkodzenie naczyń, takie jak owrzodzenia cyfrowe (86,7% vs 57,1%). Ta grupa pacjentów z SSc wykazywała jednocześnie wyższą punktację NVC w wideokapilaroskopii w obrębie wałów paznokciowych. Tak więc, nasze badanie wykazuje silną korelację pomiędzy obecnością uszkodzenia błony śluzowej naczyń przewodu pokarmowego w endoskopii wideokapsułkowej, a ciężkim przebiegiem choroby: (i) kliniczną skórną waskulopatią (tj.: owrzodzeniami cyfrowymi); oraz (ii) nieprawidłowościami mikronaczyniowymi w badaniu wideokapilaroskopowym, na co wskazują wyższe wartości NVC score. Co ciekawe, nasze wyniki potwierdzają teorię, że związana z SSc rozlana waskulopatia jest odpowiedzialna za zmiany naczyniowe zarówno skórne, jak i w układzie pokarmowym. Podsumowując, nasza seria badań pokazuje, że wideokapilaroskopia w opuszce paznokcia jest pomocnym testem w leczeniu pacjentów z SSc. W rzeczywistości wynik NVC powinien być obliczany rutynowo, ponieważ może to prowadzić do identyfikacji pacjentów z SSc, którzy są w grupie podwyższonego ryzyka rozwoju zmian naczyniowych błony śluzowej przewodu pokarmowego.
W bieżącym badaniu podkreślono również wyraźny związek między obecnością zmian w śluzówce naczyń przewodu pokarmowego a niedokrwistością z niedoboru żelaza w SSc. Interesująco, sześć z naszych SSc pacjentów z niedokrwistością niedoboru żelaza i normalną gastroskopią, pokazało naczyniowe zmiany śluzówki obejmujące jelito cienkie na videocapsule endoskopii. Te ostatnie wyniki wskazują, że endoskopia wideokapsułkowa powinna być wykonywana w celu ujawnienia obecności zmian naczyniowych jelita cienkiego (teleangiektazji, angiodysplazji) w: (i) chorych na SSc z niedokrwistością z niedoboru żelaza i prawidłową gastroskopią/kolonoskopią oraz (ii) uporczywie niedokrwionych chorych na SSc z żołądkiem arbuzowatym, u których po odpowiednim leczeniu endoskopowym gastroskopia wykazuje jedynie łagodną remanencję ektazji naczyń antralnych. Ostatecznie może to doprowadzić do lepiej ukierunkowanego leczenia endoskopowego.
Innym głównym ustaleniem naszego badania było to, że jeden pacjent z SSc wykazywał atrofię kosmków dwunastnicy i jejun na systematycznej endoskopii wideokapsułkowej. Analiza histologiczna wycinków z biopsji dwunastnicy potwierdziła rozpoznanie celiakii u tego pacjenta, który nie wykazywał żadnych objawów klinicznych celiakii. Badanie autoprzeciwciał wykazało obecność przeciwciał przeciwko transglutaminazie tkankowej. Trzy wcześniejsze badania również wykazały, że celiakia występuje częściej u pacjentów z SSc niż w populacji ogólnej (4-8% vs. 1%); większość ich pacjentów z SSc miała bezobjawową celiakię.45-47 Podsumowując, ponieważ celiakia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem chłoniaka, nasze wyniki sugerują, że testy przesiewowe na obecność przeciwciał przeciwko celiakii (przeciwciało przeciwko transglutaminazie tkankowej) mogą być przydatne w ujawnianiu celiakii we wczesnym stadium u pacjentów z SSc.
Niewielu badaczy opisało nabytą limfangiektazję jelitową w SSc, prowadzącą do enteropatii z utratą białka.32, 48 Spekulowali oni, że nabyta limfangiektazja jelita cienkiego może być związana ze stwardnieniem jelita skutkującym niedrożnością limfatyczną.32, 48 W naszym badaniu ośmiu pacjentów z SSc wykazywało limfangiektazję jelita cienkiego w endoskopii wideokapsułkowej. Jednak tylko jeden z tych pacjentów miał zespół złego wchłaniania, a pozostałych siedmiu pacjentów nie wykazywało zespołu złego wchłaniania i/lub enteropatii z utratą białka.
Ostatnia istotna obserwacja może być wyciągnięta z naszego badania. Rzeczywiście, poprzedni autorzy stwierdzili zwiększone ryzyko raka w przypadku SSc.49, 50 Jeśli chodzi o mechanizm leżący u podstaw tego związku między SSc a większą częstością raka, uszkodzenie DNA, indukowane przez reaktywne formy tlenu, zarówno w komórkach mezenchymalnych, jak i przyległych komórkach nabłonkowych, może być główną przyczyną transformacji. Większą częstość pęknięć chromosomalnych stwierdzono w fibroblastach i limfocytach krwi obwodowej, które spontanicznie uwalniają nadtlenek wodoru, który dyfunduje przez błony, prowadząc do uszkodzenia DNA.40, 41 Stwierdziliśmy, że do 4% pacjentów z SSc rozwinęło nowotwór złośliwy przewodu pokarmowego. Nasze wyniki wskazują, że endoskopia wideokapsułkowa jest przydatnym testem do ujawnienia raka przewodu pokarmowego w SSc.
W podsumowaniu, nasze badanie pokazuje zarówno przydatność, jak i bezpieczeństwo endoskopii wideokapsułkowej w identyfikacji nieprawidłowości błony śluzowej przewodu pokarmowego u pacjentów z SSc. Nasze ustalenia podkreślają również wyraźną przewagę potencjalnie krwawiących uszkodzeń błony śluzowej naczyń przewodu pokarmowego w SSc. Sugeruje to, że endoskopia wideokapsułkowa powinna być wykonywana w celu ujawnienia obecności zmian naczyniowych jelita cienkiego u: (i) pacjentów z SSc z niedokrwistością z niedoboru żelaza nieznanego pochodzenia i prawidłową gastroskopią/kolonoskopią oraz (ii) uporczywie niedokrwionych pacjentów z SSc z żołądkiem arbuzowatym, u których po odpowiednim leczeniu endoskopowym gastroskopia wykazuje jedynie łagodną remanencję ektazji naczyń antralnych. Endoskopia wideokapsułkowa może przyczynić się do lepszego ukierunkowania leczenia u chorych na SSc z potencjalnie krwawiącymi zmianami w przewodzie pokarmowym. Co więcej, nasze badanie podkreśla silną korelację pomiędzy zmianami naczyniowymi błony śluzowej przewodu pokarmowego a obecnością ciężkiej skórnej waskulopatii pozajelitowej (tj. owrzodzenia cyfrowe i wyższa punktacja w skali NVC). Potwierdza to teorię, że związana z SSc rozproszona waskulopatia jest odpowiedzialna zarówno za zmiany naczyniowe skóry, jak i przewodu pokarmowego. Dlatego też sugerujemy, że NVC może być pomocnym testem w prowadzeniu pacjentów z SSc. W rzeczywistości, wynik NVC powinien być rutynowo obliczany, ponieważ może on prowadzić do identyfikacji pacjentów z SSc o podwyższonym ryzyku rozwoju potencjalnie krwawiących zmian naczyniowych błony śluzowej przewodu pokarmowego.