Abstract
Aplikacja 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) na skórę myszy powoduje dużą i szybką indukcję naskórkowej dekarboksylazy ornitynowej (ODC; EC 4.1.1.1.17), zmiany fenotypowej, którą uważa się za kluczową dla rozwoju nowotworów skóry. Indukcja aktywności ODC przez TPA była hamowana przez wcześniejsze traktowanie skóry inhibitorami syntezy prostaglandyn w kolejności: indometacyna > naproksen > kwas flufenamowy > kwas acetylosalicylowy. W przeciwieństwie do tego, deksametazon, steroidowy lek przeciwzapalny, był nieskuteczny w dawce 280-nmol.
Stwierdzono, że hamujący wpływ indometacyny na indukcję ODC jest specyficzny. Dawka 280-nmol indometacyny, która hamowała indukcję aktywności ODC o 80%, nie hamowała indukcji przez TPA aktywności dekarboksylazy S-adenozylometioniny i fosfodiesterazy cyklicznego adenozyno-3′:5′-monofosforanu (EC 3.1.4.17). Ponadto leczenie indometacyną nie wpłynęło ani na normalną syntezę białek naskórka, ani na syntezę DNA.
Zahamowanie przez inhibitory syntezy prostaglandyn indukcji aktywności ODC przez TPA zostało całkowicie przezwyciężone przez jednoczesne zastosowanie około 25 do 100 nmol prostaglandyn E1, E2, D2 lub 6,9-tio analogu prostaglandyny I2 z TPA. Z kolei prostaglandyny F1α i F2α, 6-keto-prostaglandyna F1α lub kwas arachidonowy w dawkach nawet 100 nmol były nieskuteczne. Zastosowanie 17 nmol TPA prowadziło do około 3-krotnego wzrostu naskórkowych poziomów prostaglandyn E i F, a wzrost ten był blokowany przez wstępne leczenie 280 nmol indometacyny.
Zastosowanie 280 nmol indometacyny przed każdym leczeniem TPA znacząco hamowało powstawanie brodawczaków skóry. Sama prostaglandyna E2 nie mogła ani indukować aktywności naskórkowej ODC, ani promować powstawania guzów skóry w eksperymencie inicjacji/promocji. Obserwowano jednak nasilenie aktywności ODC indukowanej TPA przez prostaglandynę E2.
Wyniki badań, że zastosowanie indometacyny przed leczeniem TPA hamuje akumulację prostaglandyn, indukcję aktywności ODC i powstawanie brodawczaków skórnych sugerują, że (a) prostaglandyny E1, E2, D2 i I2 mogą odgrywać rolę w indukcji aktywności ODC przez TPA i że (b) indukowana przez TPA aktywność ODC może być ważnym elementem mechanizmu promocji guzów skóry.
.