Interstitial 4q Deletion Syndrome Including NR3C2 Causing Pseudohypoaldosteronism

Abstract

Interstitialne i terminalne delecje chromosomu 4q są opisywane od wielu lat i mają zmienne fenotypy w zależności od wielkości obecnej delecji. Objawy kliniczne mogą obejmować opóźnienie rozwoju, trudności we wzroście, różnice w budowie ciała, cechy dysmorficzne oraz anomalie kardiologiczne. Przedstawiamy przypadek niemowlęcia z pseudohypoaldosteronizmem, u którego stwierdzono delecję 4q31.21q31.23, w tym NR3C2. Heterozygotyczne mutacje w NR3C2 są przyczyną autosomalnego dominującego pseudohypoaldosteronizmu typu 1 (PHA1A). Stanowi to rzadki przypadek PHA1A spowodowany przylegającą delecją śródmiąższową i podkreśla znaczenie oceny pacjentów z nakładającymi się delecjami pod kątem PHA1A.

© 2019 S. Karger AG, Basel

Stwierdzone fakty

– Śródmiąższowe i terminalne delecje chromosomu 4q mają zmienne fenotypy, w tym opóźnienie rozwoju, trudności we wzroście, różnice cyfrowe, cechy dysmorficzne i anomalie sercowe.

– Mutacje w genie NR3C2, zlokalizowanym w chromosomie 4q, powodują autosomalny dominujący pseudohypoaldosteronizm typu 1 (PHA1A).

Novel Insights

– Ten przypadek to pacjent z rzadką delecją 6,4-Mb w 4q31.21q31.23, u którego stwierdzono PHA1A z powodu delecji NR3C2.

– Pacjenci z delecją 4q obejmującą NR3C2 powinni być oceniani pod kątem PHA1A, ponieważ czasami może to być subtelne lub minimalnie objawowe.

W literaturze opisano wiele przypadków zespołu delecji 4q, znanego również jako zespół 4q-, o zmiennym fenotypie, który może obejmować niedobór wzrostu, anomalie cyfrowe, opóźnienie rozwoju, zaburzenia ze spektrum autyzmu, wady serca i wady układu kostnego. Częstość występowania została oszacowana na 1 na 100,000 z większością delecji występujących de novo . Rozmiary tych delecji i dokładne punkty przerwania są różne, od małych delecji śródmiąższowych do większych delecji terminalnych. Tutaj opisujemy noworodka z delecją 6,4-Mb w 4q31.21q31.23 obejmującą NR3C2 (OMIM 600983), rozpoznaną w przebiegu pseudohypoaldosteronizmu (PHA). Nakładające się delecje w literaturze są rzadkie; spośród 6 przypadków z nakładającymi się delecjami, tylko 4 obejmują 4q31.23; 2 przypadki zostały zidentyfikowane na podstawie kariotypu przed udostępnieniem mikromacierzy. NR3C2 koduje receptor mineralokortykoidowy, który odpowiada na aldosteron, aby regulować transkrypcję kilku genów docelowych w celu promowania równowagi płynów oraz homeostazy sodu i potasu. Wykazano, że heterozygotyczne warianty patogenetyczne utraty funkcji w NR3C2 powodują autosomalny dominujący pseudohypoaldosteronizm typu 1 (PHA1A; OMIM 177735) . Zespół delecji śródmiąższowej 4q tylko rzadko był związany z PHA1A, a my opisujemy tę nieczęstą sytuację i omawiamy implikacje kliniczne.

Raport kliniczny i metody

Pacjent został po raz pierwszy oceniony przez genetyków jako pacjent hospitalizowany w wieku 2 miesięcy z powodu nieprawidłowego wyniku mikromacierzy. Mężczyzna rasy kaukaskiej urodził się 32-letniej matce w ciąży pierwotnej przez cesarskie cięcie w 28 tygodniu ciąży z powodu stanu przedrzucawkowego u matki. Ciąża została zapłodniona przy pomocy klomifenu i inseminacji domacicznej z powodu zespołu policystycznych jajników u matki. Prenatalne badania ultrasonograficzne były prawidłowe, z wyjątkiem 2-pęcherzykowej pępowiny. W wywiadzie rodzinnym odnotowano opóźnienie rozwoju mowy u ojca; poza tym wywiad rodzinny był nieistotny. Nie stwierdzono pokrewieństwa.

Po urodzeniu parametry wzrostu dla wieku ciążowego obejmowały wagę 1 425 g (95. percentyl, Z-score 1,6), długość 40,6 cm (96. percentyl, Z-score 1,7) i obwód głowy 28 cm (96. percentyl, Z-score 1,7). Z powodu wcześniactwa noworodek został przekazany na oddział intensywnej terapii noworodka. Stwierdzono u niego obustronną przepuklinę pachwinową. Podczas pobytu na tym oddziale u noworodka wystąpiły istotne zaburzenia elektrolitowe, w tym hiponatremia, hiperkaliemia, hiperkalcemia i kwasica metaboliczna. Zaburzenia elektrolitowe i podwyższony poziom aldosteronu były najbardziej zgodne z PHA. Badanie USG nerek i pęcherza moczowego było prawidłowe, a dziecko zostało poddane operacji usunięcia przepukliny pachwinowej. Zaburzenia elektrolitowe poprawiły się z czasem pod wpływem leczenia (suplementacja chlorku sodu i fludrokortyzon), a niemowlę zostało wypisane do domu w 75. dobie życia.

Wobec rozpoznania PHA wykonano panel genów obejmujący sekwencjonowanie i analizę delecji/duplikacji SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G i NR3C2. Metody obejmowały ekstrakcję DNA, a następnie sekwencjonowanie następnej generacji na instrumencie Illumina MiSeq, wyrównane do ludzkiego genomu referencyjnego (GRCh37/hg19) przy użyciu Burrows-Wheeler Aligner. Analizę dawki przeprowadzono poprzez normalizację głębokości odczytu sekwencjonowania następnej generacji. Wykryto heterozygotyczną patogenną delecję całego genu NR3C2 (punkty przerwania nie mogły być określone, zgłoszone jako c.1-?_2967?del).

Mikromacierz chromosomalna została wykonana przy użyciu sond liczby kopii i polimorfizmu pojedynczego nukleotydu na tablicy całego genomu z platformą Affymetrix CytoScan HD. Dane analizowano i raportowano przy użyciu genomu ludzkiego NCBI build 37.1 (hg19) z lutego 2009 roku. Na podstawie wyników macierzy wykonano metafazowy i interfazowy FISH regionu 4q31.22 z użyciem sondy CTD-2228O15 (Mayo Clinic, Laboratory Developed Test) u pacjenta i jego rodziców.

Niemowlę zgłosiło się do kliniki genetyki w wieku 9,75 miesiąca (6,75 miesiąca skorygowane z uwagi na wcześniactwo). Wymagał karmienia przez zgłębnik nosowo-żołądkowy do około 5 miesiąca życia. Niemowlę miało łagodne opóźnienie rozwojowe; sięgało po przedmioty w wieku 2 miesięcy i przewracało się z przodu na plecy niekonsekwentnie w wieku 9 miesięcy. W wieku 9 miesięcy nie siedział jeszcze bez podparcia. W ramach Wczesnej Interwencji otrzymał terapie, w tym fizykoterapię i terapię zajęciową. Badanie fizykalne w tym czasie wykazało rzadkie brwi, normalne powieki, rozszczepiony czubek nosa z odwróconym nosem, normalny wygląd uszu, rzadkie owłosienie skóry głowy i obustronną klinodaktylię piątego palca. Parametry wzrostu (skorygowane o wcześniactwo) obejmowały wagę 6,44 kg (1. percentyl, Z-score -2,2), długość 64,8 cm (8. percentyl, Z-score -1,4) i obwód głowy 41,7 cm (3. percentyl, Z-score -1,9). Jeśli chodzi o leczenie PHA, fludrokortyzon odstawiono w 5. miesiącu życia, a pacjent pozostawał na suplementacji chlorku sodu.

Wyniki

Mikromacierz chromosomalna ujawniła u pacjenta delecję o wielkości około 6,4 Mb od 4q31.21 do 4q31.23 (arr 4q31.21q31.23(143413519_149801344)×1), w tym NR3C2 (ryc. 1). Nie zidentyfikowano dodatkowych patologicznych wariantów liczby kopii. Delecja ta została również potwierdzona przez FISH, ish 4q31.22(CTD-2228O15×1). Oboje rodzice wykazali prawidłowy wzorzec FISH, ish 4q31.22(CTD-2228O15×2), potwierdzając pochodzenie de novo u naszego pacjenta. Nie zidentyfikowano rearanżacji u rodziców.

Dyskusja

Przedstawiamy rzadki przypadek zespołu delecji śródmiąższowej 4q z towarzyszącym PHA. PHA1A jest znany jako spowodowany heterozygotycznymi mutacjami lub zaburzeniami w NR3C2 i jest dziedziczony w sposób autosomalny dominujący. U niektórych osób PHA może występować jedynie podklinicznie, a nawet u tych, u których występuje, ma łagodny przebieg i ustępuje po kilku latach od zachorowania. Duże delecje obejmujące pojedyncze lub wielokrotne eksony NR3C2 zostały również zaobserwowane u pacjentów z PHA1A .

W literaturze, osoby z nakładającymi się delecjami w regionie 4q zostały zgłoszone, aby mieć opóźnienie mowy, trudności w nauce, makrocefalię, wyrostki czołowe, wydatną górną wargę, obustronną polidaktylię poosiową i napady drgawkowe . Chociaż w literaturze opisano wielu pacjentów z 4q-, tylko 2 z nich miało cechy, które mogą być zgodne z PHA . Odnotowano zmienną penetrację PHA, ponieważ niektóre osoby z mutacjami NR3C2 nie były dotknięte chorobą lub miały łagodny fenotyp, który nie został rozpoznany. Badania funkcjonalne wykazały, że mutacje w NR3C2 powodują chorobę poprzez haploinsuencję; dlatego nie jest zaskakujące, że delecja całego genu w tym przypadku spowodowała fenotyp kliniczny PHA1A. U wcześniej zgłoszonego pacjenta z PHA1A stwierdzono wewnątrzgenową delecję eksonów 3-5 NR3C2 zidentyfikowaną na mikromacierzy, zapewniając dalsze wsparcie dla utraty funkcji przez heterozygotyczną delecję skutkującą PHA1A .

Nasz pacjent ma kilka cech opisanych wcześniej u pacjentów z nakładającymi się delecjami 4q, w tym opóźnienie rozwoju, nieprawidłowości cyfrowe i różnice w kształcie nosa. Chociaż PHA1A nie została opisana u większości pacjentów, jest możliwe, że subkliniczne przypadki zostały przeoczone. Dwa przypadki delecji obejmujących 4q31.23 zidentyfikowane na podstawie kariotypu nie wspominają o zaburzeniach elektrolitowych; jednakże dane mikromacierzy nie są dostępne, aby potwierdzić punkty przerwania delecji i włączenie (lub wykluczenie) NR3C2. Jeden przypadek z zespołem trygonocefalii Opitz C i PHA, opublikowany w 1990 roku, został później zdiagnozowany jako nosiciel mikrodelecji 4q28.3q31.23, co spowodowało proksymalną delecję NR3C2. Istnieje również opis przypadku pacjenta z delecją 4q28.3q31.23 obejmującą NR3C2, u którego stwierdzono hiponatremię; niemowlę to zmarło z powodu innych chorób współistniejących. Autorzy zaproponowali, że hiponatremia mogła być spowodowana przez delecję NR3C2, ale nie powiązali tego z PHA1A. Jest bardzo możliwe, że hiponatremia w tym przypadku była związana z nierozpoznanym PHA. Stąd ścisłe monitorowanie poziomu sodu u osób z delecją 4q obejmującą NR3C2 jest zdecydowanie zalecane.

Delecja w naszym przypadku obejmuje 37 genów, z których większość nie jest obecnie związana z rozpoznanym fenotypem klinicznym. Geny znane jako związane z autosomalnymi recesywnymi schorzeniami w tym regionie obejmują GAB1 (OMIM 604439; autosomalna recesywna głuchota-26), SLC10A7 (OMIM 611459; niski wzrost, amelogeneza niedoskonała i dysplazja szkieletowa ze skoliozą) oraz MMAA (OMIM 607481; kwasica metylomalonowa reagująca na witaminę B12). U niemowlęcia stwierdzono prawidłowy słuch, prawidłowe wyniki badań metabolicznych noworodków i brak dowodów na dysplazję szkieletową; jest więc mało prawdopodobne, że posiada on mutację w jednym z tych genów na drugim allelu. Jedynym genem, o którym wiadomo, że jest związany z autosomalnym dominującym stanem w tym regionie, oprócz NR3C2, jest EDNRA (OMIM 131243). Specyficzne patogenne warianty gain-of-function genu EDNRA są związane z autosomalną dominującą dysostozą żuchwowo-twarzową z łysieniem, co nie pasuje ani do fenotypu tego pacjenta, ani do mechanizmu mutacji.

Nasz przypadek zespołu 4q- został zdiagnozowany z powodu objawowego PHA, ale zespół mikrodelecji 4q może być identyfikowany na podstawie innych cech klinicznych u pacjentów bez jawnych objawów PHA. Każdy pacjent z delecją 4q, w tym NR3C2, wymaga zatem oceny endokrynologicznej, biorąc pod uwagę zmienne objawy PHA. Dodatkowo, każdy panel genów ujawniający dużą delecję NR3C2 powinien skłonić do wykonania mikromacierzy w celu oceny większych przyległych delecji. Z pewnością jest możliwe, że łagodne przypadki PHA1A zostały przeoczone u innych pacjentów z delecją 4q. Potrzebne są bardziej rygorystyczne badania w celu określenia częstości występowania klinicznie istotnych PHA u pacjentów z delecją NR3C2.

Podziękowania

Autorzy chcieliby podziękować rodzinie pacjenta za umożliwienie nam podzielenia się tym przypadkiem.

Oświadczenie etyczne

Rodzice pacjentki wyrazili pisemną świadomą zgodę na publikację tego przypadku.

Oświadczenie o jawności

Autorzy nie mają konfliktu interesów do zgłoszenia.

Wkład autorów

Wszyscy autorzy brali udział w tworzeniu koncepcji i projektu pracy. A.B.P. napisał wstępny projekt, który został poddany krytycznej korekcie przez K.I. i A.R. H.M.K. dostarczyła rycinę i dodatkowe krytyczne korekty. Autorzy są odpowiedzialni za tę pracę i zatwierdzili ją do publikacji.