Dyskusja
Porównania w 17 miastach USA pokazują, że pierwszy szczyt w nadmiarze P&I wskaźników zgonów podczas fali jesiennej pandemii grypy w 1918 roku był o ≈50% niższy w miastach, które wdrożyły wiele NPI w celu kontroli rozprzestrzeniania się choroby we wczesnej fazie epidemii, niż w miastach, które dokonały takich interwencji późno lub wcale. To odkrycie sugeruje, że takie interwencje mogą być zdolne do znacznego zmniejszenia tempa przenoszenia choroby tak długo, jak pozostają w mocy.
Jeśli NPI były utrzymywane w nieskończoność po ich wprowadzeniu, można by oczekiwać, że wczesne interwencje byłyby związane z redukcją zarówno szczytowej zachorowalności (a zatem szczytowej śmiertelności), jak i skumulowanej zachorowalności lub skumulowanej nadmiernej śmiertelności. Jednak NPI stosowane w 1918 roku nie trwały w nieskończoność; wydaje się, że większość NPI w badanych miastach została rozluźniona w ciągu 2-8 tygodni, podczas gdy możliwości ponownego wprowadzenia i przeniesienia wirusa pandemicznego rozciągały się na wiele miesięcy. Jeśli wysoce skuteczne NPI zostaną wprowadzone na początku epidemii, a ich skutkiem będzie mniejsza epidemia, to duża część populacji pozostanie podatna na ponowne rozprzestrzenianie się wirusa po złagodzeniu interwencji. Wobec braku skutecznej metody wywołania odporności u niezakażonej populacji (np. dobrze dobranej szczepionki), taka epidemia prawdopodobnie będzie miała dwie fazy, przy czym pierwsza faza zostanie złagodzona przez NPI, a druga rozpocznie się po złagodzeniu NPI. W naszym przeglądzie 17 miast zaobserwowaliśmy, że miasta, które wcześniej wdrożyły NPI, miały niższe szczytowe wskaźniki śmiertelności podczas pierwszej fali i były bardziej narażone na duże ryzyko drugiej fali. Miasta te miały również tendencję do doświadczania drugiej fali po krótszym okresie czasu. Jak opisano powyżej, żadne miasto w naszej analizie nie doświadczyło drugiej fali, podczas gdy jego główna bateria NPI była na miejscu, a drugie fale wystąpiły tylko po rozluźnieniu NPI.
Łagodzona dwufazowa epidemia może skutkować skumulowanym obciążeniem zachorowalności i śmiertelności mniejszym niż obserwowane w pojedynczej niekontrolowanej epidemii z powodu zmniejszonego przekroczenia epidemii (7⇓-9). Jednak związek między czasem trwania przejściowo utrzymywanych NPI a ostatecznymi wynikami będzie skomplikowany i niekoniecznie monotoniczny (10). Ponieważ naszym celem była ocena dowodów na wpływ NPI na transmisję, a nie ocena, czy konkretne NPI w 1918 r. były utrzymywane wystarczająco długo, aby całkowicie zapobiec rozprzestrzenianiu się epidemii, zdefiniowaliśmy szczytowe wskaźniki zgonów a priori jako główną miarę wyniku. Zgodnie z tymi oczekiwaniami, związek między czasem interwencji a szczytowymi wskaźnikami zgonów był silniejszy i statystycznie bardziej przekonujący niż ten z całkowitymi wskaźnikami zgonów w 1918 roku.
Najważniejszym ograniczeniem naszego badania jest to, że użyliśmy obserwowanych tygodniowych wskaźników nadmiernej śmiertelności jako przybliżenia dla tygodniowych wskaźników zachorowalności w społeczności, które nie są dostępne dla okresu badania. Uważamy, że nieprzekształcone wskaźniki nadwyżki śmiertelności są najbardziej wiarygodnym (i najmniej obciążonym założeniami) zapisem skutków pandemii, ale ważne jest, aby zauważyć, że proporcje przypadków śmiertelnych (CFP) w 1918 r. Wydaje się, że różniły się między populacjami, prawdopodobnie w wyniku różnych poziomów ogólnego zdrowia publicznego, i możliwe jest, że różniły się między miastami w Stanach Zjednoczonych z podobnych powodów. Różne wzorce kolonizacji bakteryjnej lub inne, niezidentyfikowane czynniki mogły również przyczynić się do zróżnicowania CFP. Różnice w CFP między miastami mogłyby wprowadzić błąd systematyczny do naszych wyników (ponieważ prowadziłyby do wyższych całkowitych zgonów na danym etapie epidemii i wyższych szczytów, w tym samym podzbiorze miast). Nasze użycie znormalizowanego wskaźnika zgonów szczytowych miało na celu uniknięcie tego błędu. Jeśli nasze wyniki były artefaktami zmienności między miastami w CFP, wówczas znalezione związki powinny stać się słabsze po tej normalizacji; w rzeczywistości każdy z najsilniejszych związków był co najmniej porównywalnie silny po normalizacji (Tabela 2, Znormalizowany szczyt), co sugeruje, że zmienność w CFP nie spowodowała znalezionych przez nas związków.
Bardziej ogólnie, możliwym wyjaśnieniem naszych ustaleń jest to, że z natury małe epidemie (tj, epidemie z bardziej płaskimi i mniejszymi krzywymi śmiertelności ogólnej, z powodu zmienności w CFP lub w innych czynnikach nieuwzględnionych w naszej analizie) mogłyby wydawać się związane z wcześniejszymi interwencjami jako artefakt tego, jak zdefiniowaliśmy „wczesne”. Gdyby jednak tak było, nawet nieskuteczne NPI, rozpatrywane indywidualnie, powinny korelować z niższymi szczytowymi wskaźnikami śmiertelności. W rzeczywistości NPI, które wydają się mniej prawdopodobne, aby bezpośrednio zablokować przenoszenie (np. uczynienie grypy chorobą podlegającą obowiązkowi zgłoszenia, zamknięcie sal tanecznych i zakaz publicznych pogrzebów) nie miały takiego związku. To, że kilka indywidualnych interwencji nie było związanych z niższymi szczytami, sugeruje, że ten artefakt statystyczny nie jest obecny.
Poprzedni autorzy zauważyli, że epidemie, które zaczęły się później, miały tendencję do bycia łagodniejszymi i spekulowali, że może to być spowodowane tłumieniem wirusa sprawczego (3). Chociaż atenuacja wirusa może wyjaśniać zmiany w CFP w trakcie okresu pandemii (który trwał do około marca 1920 r.), mechanizm ten wydaje się mało prawdopodobnym wyjaśnieniem uderzającej zmienności wyników podczas fali jesiennej w 1918 r., biorąc pod uwagę wyraźną zdolność przenoszenia śmiertelnego wirusa i krótkie odstępy czasu między początkiem epidemii w różnych miastach. Potencjalnie bardziej wiarygodnym wyjaśnieniem jest to, że władze publiczne i polityczne w miastach, które zostały dotknięte później, zareagowały szybciej i bardziej agresywnie, ponieważ miały kilka tygodni uprzedzenia o ciężkości pandemii. Z zastrzeżeniem zastrzeżeń związanych z regresją liniową w tak małym zbiorze danych, stwierdziliśmy, że etap epidemii w czasie interwencji przewidywał szczytową śmiertelność lepiej niż czas początku epidemii. To odkrycie sugeruje, że związek między wczesną interwencją a niższą śmiertelnością szczytową może być wyjaśniony w dużej mierze przez fakt, że później dotknięte miasta zareagowały szybciej. Podobne wyniki uzyskano, gdy długość geograficzna została włączona do analizy wraz z czasem rozpoczęcia epidemii lub zamiast niego. Chociaż nie znamy żadnej mechanistycznej hipotezy łączącej długość geograficzną bezpośrednio z ciężkością epidemii, nasza analiza podobnie sugeruje, że długość geograficzna nie jest ważnym czynnikiem zakłócającym nasze wyniki.
W pokrewnym duchu, analiza drugich szczytów dodaje wiarygodności wnioskowi, że NPIs były odpowiedzialne za obserwowane niższe pierwsze szczyty w miastach, które szybko wdrożyły NPIs. Jeśli niższe pierwsze szczyty można by przypisać jakiemuś innemu mechanizmowi (np. mniej zjadliwemu wirusowi, sezonowym zmianom w transmisji itp.), trudno jest wyjaśnić, dlaczego po złagodzeniu NPI miasta o niskich szczytach miały większe drugie szczyty. Z drugiej strony, jeśli NPIs ograniczyły pierwszą falę, pozostawiając więcej podatnych w miastach wczesnej interwencji, wtedy można by oczekiwać bardziej dotkliwej drugiej fali w tych miastach, co zostało zaobserwowane. W sumie przyjmujemy te ustalenia jako dowód, że NPI były w stanie zmniejszyć przenoszenie grypy w 1918 roku, ale że ich korzyści (jak można się spodziewać) były ograniczone do czasu, w którym pozostawały w mocy.
W analizach wrażliwości stwierdziliśmy, że związki między wczesną interwencją a lepszymi wynikami zostały wzmocnione, gdy określiliśmy czas interwencji w oparciu o skumulowany nadmiar zgonów do 7 lub 10 dni po interwencji, starając się uwzględnić oczekiwane opóźnienie od zapadalności (na którą wpływają interwencje) do śmiertelności. Częściowo to wzmocnienie prawdopodobnie wynika z faktu, że opóźnione dane dotyczące zgonów lepiej odzwierciedlają rzeczywiste stadium epidemii w czasie interwencji. Jednak zastosowanie czasu opóźnienia w ten sposób budzi obawy o odwrotną przyczynowość. Jeśli stosuje się opóźnienie dłuższe niż najkrótszy czas od zakażenia do śmierci (np. Mediana, a nie minimalny czas do śmierci), wówczas na liczbę zgonów przed interwencją, zmienną niezależną w naszej analizie, wpływa sama interwencja. Aby uniknąć takich trudności, przyjęliśmy jako naszą podstawową analizę prostsze, bardziej konserwatywne podejście polegające na określeniu stadium epidemii na podstawie daty interwencji, bez opóźnienia. Wybór ten ma dodatkową korzyść, że w przyszłych pandemiach skumulowany nadmiarowy wskaźnik zgonów w czasie interwencji jest w zasadzie możliwy do poznania w czasie prawie rzeczywistym, podczas gdy opóźniony wskaźnik zgonów nie może z definicji być znany w czasie interwencji.
Implikacje naszej analizy powinny być interpretowane ostrożnie. Nasze jednoczynnikowe analizy związku między poszczególnymi NPIs i wynikami są zgodne z hipotezą, że dystans społeczny poprzez zamknięcie poszczególnych instytucji (szkół, kościołów i teatrów) doprowadził do zmniejszenia transmisji, ale podobieństwa w czasie różnych NPIs w danym mieście bardzo utrudniają rozróżnienie względnego wkładu poszczególnych interwencji (ryc. 2). Podobnie nie było możliwe ocenienie skutków NPI, które zostały podjęte tylko w niewielkiej liczbie miast lub które zostały ogólnie wdrożone dopiero późno w epidemii, jeśli w ogóle, takie jak interwencje w zakresie transportu masowego (zasady zabraniające tłoczenia się i wprowadzenie rozłożonych w czasie godzin pracy w celu zmniejszenia tłoku w transporcie masowym) lub rozporządzenia dotyczące masek. Niezależnie od tego, czy te NPI mogły mieć znaczenie w poszczególnych miastach, w których zostały wcześnie wdrożone, takie wczesne wdrożenie nie było wystarczająco powszechne, aby ocenić, czy wiązało się to z lepszymi wynikami. Trzecią kwestią jest to, że zapis historyczny nie jest płynny i możliwe jest, że nasz materiał źródłowy nie uchwycił pełnego zakresu stosowanych interwencji lub odzwierciedla prawdziwy czas wdrożenia tych, które identyfikuje. Wreszcie, zauważamy, że przyczynowość może być skomplikowana; zastosowane interwencje mogły same wywołać obserwowane efekty, lub mogły one działać poprzez kształtowanie postrzegania epidemii i powodowanie zmian w niemierzonych prywatnych zachowaniach. Pomimo tych zastrzeżeń dotyczących szczegółów interpretacji, związki wykryte w naszych analizach silnie sugerują, że agresywne wdrożenie NPIs spowodowało bardziej płaskie krzywe epidemii i tendencję do lepszych ogólnych wyników jesienią 1918 roku.
W zakresie, w jakim te wyniki dostarczają dowodów, że wiele NPIs może zmniejszyć przenoszenie grypy i złagodzić wpływ pandemii, powinny one informować o bieżących wysiłkach związanych z gotowością na pandemię. W szczególności nasze wyniki podkreślają potrzebę szybkiego działania władz odpowiedzialnych za zdrowie publiczne. Najsilniejszy związek między szczytowymi wskaźnikami zgonów a czasem wprowadzenia NPI zaobserwowano dla liczby interwencji wprowadzonych zanim CEPID przekroczył 20/100 000. Jeśli przyjmiemy 2% CFP, odpowiada to w przybliżeniu interwencjom podjętym przed wystąpieniem zgonów spowodowanych zakażeniami u 1% populacji w danym mieście. Biorąc pod uwagę tempo rozwoju pandemii i opóźnienie pomiędzy zakażeniem a zgonem, być może 3-6% populacji byłoby zakażone w tym czasie. To odkrycie podkreśla potrzebę bardzo szybkich interwencji w celu powstrzymania rozprzestrzeniania się choroby. Społeczności, które przygotowują się do agresywnego wdrożenia warstwowych NPI, prawdopodobnie osiągną lepsze wyniki niż społeczności, które wprowadzają takie interwencje reaktywnie, i mogą być lepiej przygotowane do zarządzania zakłóceniami spowodowanymi przez bardziej rygorystyczne interwencje, takie jak zamknięcie szkoły.
Wreszcie, ważną kwestią praktyczną, która wymaga dalszych badań, jest pytanie, kiedy takie interwencje mogą być złagodzone. Implikacja wzorców zaobserwowanych w czasie i nasileniu drugiej fali w 1918 roku wydaje się jednak jasna. W przypadku braku skutecznej szczepionki miasta, które stosują NPI w celu złagodzenia skutków pandemii, pozostają narażone na niebezpieczeństwo. W praktyce, dopóki nie zwiększy się zdolność produkcji szczepionek w sytuacjach awaryjnych, oznacza to, że w przypadku poważnej pandemii miasta będą prawdopodobnie musiały utrzymywać NPI dłużej niż przez 2-8 tygodni, co było normą w 1918 r.
.