Jak zaprojektować badanie z ustalaniem dawki przy użyciu metody ciągłej ponownej oceny

W tym miejscu opisujemy i omawiamy kluczowe parametry, które są niezbędne do założenia i prowadzenia badania CRM. Są to: Liczba dawek; Docelowy poziom toksyczności; Model dawka-toksyczność; Szkielet dawki-toksyczność; Metoda wnioskowania; Reguły decyzyjne; Wielkość próby i wielkość kohorty; Modyfikacje bezpieczeństwa; oraz Reguły zatrzymania badania.

Liczba dawek

Statystyczne i praktyczne rozważania leżą u podstaw wyboru, ile i jakie dawki badać. Najważniejszą kwestią statystyczną jest to, czy badane dawki i zakres dawek mogą pozwolić na dokładne oszacowanie MTD. Rysunek 1 pokazuje, jak różne wybory zakresu dawek wpływają na wybór MTD w ramach tej samej zależności między dawką a toksycznością. Zbyt mała liczba dawek może oznaczać, że MTD będzie słabo oszacowana, podczas gdy zbyt wiele dawek może utrudniać eskalację dawki w kierunku MTD.

Które dawki są badane w badaniu jest często określane przez ograniczenia praktyczne. W przypadku leczenia doustnego, na przykład, poziomy dawek mogą wzrastać w oparciu o liczbę tabletek. Jeżeli leczenie jest produkowane specjalnie dla badania (jak w badaniach first-in-man), finanse mogą ograniczać liczbę poziomów dawek, które mogą być produkowane. Jednak techniki takie jak skalowanie allometryczne mogą być wykorzystane do wyboru dawek, które powinny być badane. W przeglądzie 197 badań fazy I opublikowanych w latach 1997-2008, mediana liczby badanych poziomów dawek wynosiła pięć (zakres 2-12) .

Docelowy poziom toksyczności

Dopuszczalna szansa pacjenta doświadczającego DLT (TTL) musi być ustalona przed rozpoczęciem badania. TTL zależy od choroby, badanego leczenia, dostępności alternatywnych opcji leczenia, stanu sprawności pacjentów i prawdopodobnych towarzyszących zdarzeń niepożądanych zawartych w definicji DLT. TTL jest ustalany na podstawie wiedzy klinicznej, dowodów z poprzednich badań i wskazówek statystyków badania. Często TTL jest ustalane między 20 a 35%, ale w niektórych badaniach ustalono TTL na poziomie nawet 40% .

Model dawka-toksyczność

Musimy określić, w jaki sposób będziemy modelować zależność między dawką a ryzykiem zaobserwowania DLT. Model dawka-toksyczność opisuje prawdopodobieństwo wystąpienia u pacjenta DLT przy danej dawce (zależność dawka-toksyczność). Model ten jest stałą funkcją matematyczną, która monotonicznie rośnie wraz z dawką, tzn. wraz ze wzrostem dawki rośnie prawdopodobieństwo wystąpienia DLT. Model zapisuje się jako F(β, d), gdzie F(-,-) jest wybraną funkcją dawka-toksyczność (zob. tabela 1), β jest wektorem jednego lub więcej parametrów, które zmieniają kształt zależności dawka-toksyczność, a d jest etykietą dawki dla konkretnej dawki leku. Rysunek 2 przedstawia niektóre zależności dawka-toksyczność dla różnych wyborów funkcji i wartości parametrów.

Szkielet dawka-toksyczność

Wybór modelu dla zależności dawka-toksyczność może na początku wydawać się zniechęcający. Możemy jednak zapewnić, że wybrany przez nas model ma sensowny kształt w zakresie interesujących nas poziomów dawek, określając szkielet. Szkielet jest zbiorem oczekiwanych prawdopodobieństw DLT przy interesujących nas poziomach dawek i jest określany przez jednego lub więcej klinicystów przed rozpoczęciem badania. W przypadku badania z k poziomami dawek zespół kliniczny określa wcześniejsze średnie oszacowanie prawdopodobieństwa DLT przy każdej dawce. Są one oznaczane jako p1, …, pk (szkielet) i są ograniczone jedynie do tego, aby były monotonicznie rosnące i różne od siebie. Dla modelu toksyczności dawki F(-,-), etykietą dawki dla i-tej dawki jest di, tak że pi = F(β*, di). Tutaj β* może być wcześniejszą średnią lub medianą parametru modelu β. Stosowanie etykiet dawek zapewnia dobre dopasowanie modelu do szkieletu przed badaniem; rzeczywista skala dawek leku nie ma znaczenia. Typowe wybory modelu, wcześniejsze wartości referencyjne i wynikowe etykiety dawek podano w tabeli 1. Przykładowe przekształcenie dawek specyficznych dla leku w etykiety dawek przedstawiono na ryc. 3 (obliczenia podano w tabeli A1 (plik dodatkowy 1: Dodatek A)).

W ostatecznym rozrachunku wybór modelu i szkieletu nie jest unikalny, ponieważ różne pary modelu toksyczności dawki i szkieletu mogą prowadzić do identycznych zaleceń dotyczących skalowania dawki po danej sekwencji obserwacji . Jeżeli chodzi o jednoparametrowy model logistyczny, wartość stałego punktu przecięcia (ustawiona na 3 w tabeli 1) nie ma wpływu na kształt modelu toksyczności dawki. Jednakże wartość stałego punktu przecięcia wpływa na etykiety dawek wynikowych i przedziały wiarygodności. Podczas projektowania badania kapecytabiny w skojarzeniu z epirubicyną i cyklofosfamidem u chorych na zaawansowanego raka piersi, Morita wykazał, że zmiana wartości punktu przecięcia powoduje przesunięcie największej niepewności dotyczącej ryzyka DLT z dawki najniższej na dawkę najwyższą. W związku z tym, jeśli stosuje się jednoparametrowy model logistyczny, punkt przecięcia można wybrać w celu uzyskania wcześniejszej niepewności wokół poziomów dawek, która odpowiada oczekiwaniom klinicznym.

Wiele prac zbadało, w jaki sposób liczba parametrów modelu wpływa na teoretyczne właściwości i charakterystykę działania projektu CRM, w tym szansę oszacowania każdej dawki jako MTD, odsetek pacjentów przydzielonych do każdego poziomu dawki, średnią wielkość próby i średni odsetek pacjentów, u których wystąpi DLT . Użycie modelu jedno- lub dwuparametrowego wpływa na to, jak silnie dane przy niższych dawkach wpływają na wybór następnej dawki. W przypadku modelu jedno- lub dwuparametrowego bardziej prawdopodobne jest sformułowanie zaleceń, które prowadzą do szybszej eskalacji dawek, co skutkuje bardziej efektywnym badaniem, ale naraża uczestników na większe ryzyko wystąpienia DLT. Model dwuparametrowy prawdopodobnie lepiej oszacuje kształt całej zależności między dawką a toksycznością, ale mniej skutecznie zidentyfikuje MTD; osiągnięcie MTD może zająć więcej czasu, ponieważ należy oszacować dwa parametry, i mogą wystąpić trudności z dopasowaniem modelu lub uzyskaniem spójnych oszacowań parametrów modelu .

Chociaż nie możemy znać prawdziwego kształtu zależności między dawką a toksycznością, zalecenia dotyczące dawki wydane po każdej kohorcie będą zbliżać się do MTD. Z pewnością w przypadku modelu jednoparametrowego osiągniemy wiarygodne oszacowanie MTD (i jej prawdopodobieństwa DLT), nawet jeśli nasze oszacowania dla dawek bardziej odległych są niedokładne. Wynik ten jest niewrażliwy na zastosowany model i etykiety dawek, chociaż prawdopodobieństwa szkieletu powinny być dość znacznie od siebie oddalone. Szkielet z wcześniejszymi prawdopodobieństwami DLT zbyt blisko siebie będzie prowadził do wolniejszej eskalacji dawki, a szkielet z wcześniejszymi prawdopodobieństwami DLT zbyt daleko od siebie będzie prowadził do słabej konwergencji w kierunku MTD . Lee i Cheung oraz Cheung zaproponowali wybór szkieletu poprzez określenie TTL i przedziału obojętności. Jest to przedział prawdopodobieństwa, w którym klinicysta jest zadowolony z tego, że prawdopodobieństwo DLT dla MTD spada. Na przykład TTL równe 25%, dając lub nie 5%, daje przedział obojętności . Przykład wyboru szkieletu przy użyciu podejścia przedziału obojętności podano w pliku dodatkowym 1: Dodatek B.

Po określeniu liczby poziomów dawek, TTL, modelu toksyczności dawki i szkieletu można omówić inne składniki projektu badania.

Wnioskowanie

Aby podejmować decyzje poprzez łączenie gromadzonych danych z badań i innych dowodów, musimy określić, w jaki sposób zamierzamy wnioskować statystycznie o parametrze(-ach) modelu, a zatem o szacowanym prawdopodobieństwie DLT przy każdej dawce.

Można zastosować podejście oparte na prawdopodobieństwie; parametr(-y) modelu (oznaczane wcześniej jako β) są szacowane poprzez zastosowanie metod największego prawdopodobieństwa do danych z badań. Wszystkie główne pakiety oprogramowania statystycznego mogą przeprowadzać te analizy. Metody największej wiarygodności mogą być stosowane jedynie z heterogenicznymi danymi odpowiedzi (tj. co najmniej jedna odpowiedź DLT i jedna odpowiedź nie-DLT) w celu obliczenia oszacowań parametrów. Aby uzyskać heterogeniczne dane odpowiedzi, projekt jest podzielony na dwa etapy. Poszczególni pacjenci lub małe kohorty pacjentów są kolejno przypisywane do wzrastających poziomów dawek do momentu zaobserwowania pierwszego DLT. Następnie przejmuje się projekt oparty na modelu prawdopodobieństwa; maksymalne oszacowanie prawdopodobieństwa parametru modelu jest wykorzystywane do aktualizacji szacowanych prawdopodobieństw DLT. Inne podejście polega na zastosowaniu wnioskowania bayesowskiego. Wcześniejszy rozkład prawdopodobieństwa jest przypisywany do parametru(ów) modelu, co przekłada się na przypisanie wcześniejszego przekonania (i pewnej niepewności) do prawdopodobieństwa DLT przy każdej dawce. Wcześniejsze przekonania i niepewności mogą pochodzić z różnych źródeł informacji, takich jak prace przedkliniczne, opinie kliniczne i dane z poprzednich badań. W przypadku gdy odpowiednie dane wstępne są niedostępne, można wykorzystać odpowiednie niejasne priorytety. Jeżeli każda dawka jest uważana za równie prawdopodobną do bycia MTD przed badaniem, można uzyskać „najmniej informacyjny” prior, aby odzwierciedlić to przekonanie. Dane od pacjentów w badaniu są wykorzystywane do uaktualnienia rozkładu priorytetu na parametrze(ach) modelu, co następnie daje rozkład posterior dla parametru(ów) modelu, a zatem przekonania posterior dla prawdopodobieństwa DLT przy każdej dawce. Te prawdopodobieństwa potomne są wykorzystywane do podejmowania decyzji o eskalacji dawki. Oceniając charakterystykę działania projektu przy określonym priorytecie w różnych scenariuszach, rozkład priorytetu może być rekalibrowany do momentu, gdy model wyda zalecenia dotyczące eskalacji dawki i MTD, z których zespół badawczy jest zadowolony. Ten iteracyjny proces pomaga zapewnić, że projekt jest odpowiednio skonfigurowany do badania.

Reguły podejmowania decyzji

W ramach podejścia CRM nie przypisujemy następnego pacjenta(ów) do poziomu dawki opartego tylko na proporcji pacjentów z DLT przy obecnym poziomie dawki. Zastosowanie modelu pozwala na zapożyczenie informacji z różnych poziomów dawek. Na podstawie zgromadzonych danych dowiadujemy się więcej o ryzyku toksyczności innych poziomów dawek, co poprawia efektywność badania. Możemy dostosować dawkę dla następnego pacjenta lub kohorty poprzez oszacowanie prawdopodobieństwa DLT dla każdego poziomu dawki, czy to z podejścia opartego na prawdopodobieństwie, czy na podejściu bayesowskim, a następnie wybrać poziom dawki za pomocą określonej reguły decyzyjnej. Możliwe reguły decyzyjne obejmują wybór dawki z szacowanym prawdopodobieństwem DLT najbliższym TTL lub, bardziej zachowawczo, wybór dawki z szacowanym prawdopodobieństwem DLT najbliższym, ale nie większym niż TTL. Pierwsza opcja pozwala na szybszą eskalację w kierunku prawdziwej MTD, ale może narazić większą liczbę pacjentów na przedawkowanie. Druga opcja zmniejsza szansę przedawkowania pacjentów, ale może zająć więcej czasu na eskalację w kierunku prawdziwej MTD.

Wielkość próby i wielkość kohorty

Planowane wielkości prób w badaniach fazy I są na ogół podyktowane ograniczeniami praktycznymi, takimi jak liczba ośrodków, przewidywane wskaźniki rekrutacji i liczba poziomów dawek, a nie ograniczeniami statystycznymi związanymi z poziomem błędu typu I lub minimalną mocą do testowania określonej hipotezy. Cheung zaproponował wzory, które wykorzystują docelowy średni odsetek poprawnego wyboru MTD (powiedzmy 50% czasu), aby uzyskać dolną granicę wielkości próby badawczej. Następnie możemy wykorzystać symulacje do oceny charakterystyki operacyjnej projektu przy wielkości próby ustalonej na tym dolnym limicie i w razie potrzeby skorygować wielkość próby. Sugerujemy określenie dolnej granicy w oparciu o pracę Cheunga i praktyczną górną granicę we wnioskach o dotacje i protokołach badań.

Po określeniu rozsądnej wielkości próby badacze mogą zdecydować, ilu pacjentów powinno być dawkowanych przy każdej zalecanej dawce przed podjęciem decyzji o eskalacji dawki; nazywa się to wielkością kohorty. Wielkość kohorty jednego pacjenta zapewni lepszą charakterystykę działania niż dawkowanie kilku pacjentów jednocześnie na poziomie dawki, chociaż ta ostatnia może skrócić czas trwania badania i nadal działać lepiej niż projekt 3 + 3 . Wymagania regulacyjne mogą również wpływać na wielkość kohorty. Na przykład, możemy być zobowiązani do obserwacji danych dotyczących bezpieczeństwa pierwszego pacjenta przed podaniem dawek innym pacjentom z tej kohorty. Po ostatnich katastrofach w badaniach I fazy przeciwciała monoklonalnego TGN1412 firmy TeGenero i inhibitora hydrolazy amidowej kwasów tłuszczowych BIA 10-2474 firmy Bial, środki monitorowania pacjentów muszą być wdrożone, jeśli używane są kohorty składające się z dwóch lub więcej pacjentów.

Modyfikacje bezpieczeństwa

Modyfikacje projektów badań i zasad eskalacji dawki można łatwo wprowadzić, aby zapobiec przedawkowaniu pacjentów i zapewnić, że projekt badania ma rozsądną charakterystykę operacyjną. Na przykład, oryginalne podejście CRM proponowało dawkowanie pierwszemu pacjentowi na poziomie wcześniejszego MTD, ale wielu badaczy proponuje dawkowanie pierwszemu pacjentowi na poziomie niższym niż ten (być może nawet najniższym). W badaniu Viola, w którym wykorzystano CRM do ustalenia MTD lenalidomidu i azacytydyny u pacjentów z nawrotową ostrą białaczką szpikową po allogenicznym przeszczepie komórek macierzystych, środkowa (czwarta) z siedmiu możliwych dawek została uznana za wcześniejszą MTD. Zespół badawczy zdecydował się jednak rozpocząć od dawki poniżej tego poziomu (trzeciej). Niektórzy zasugerowali, aby nie pomijać niesprawdzonych poziomów dawek podczas eskalacji, aby zmniejszyć liczbę pacjentów narażonych na toksyczne dawki . Faries wymusił również spójną eskalację dawki: jeśli ostatni pacjent miał DLT, następny pacjent nie otrzymałby dawki wyższej niż dawka ostatniego pacjenta, nawet jeśli model to zalecał. W większości konfiguracji prób CRM spójność jest gwarantowana, choć należy to sprawdzić w symulacjach.

Reguły zatrzymania

Musimy określić kryteria zatrzymania próby przed leczeniem maksymalnej liczby pacjentów. Wczesne zakończenie można rozważyć, jeżeli MTD jest oceniana jako poza planowanym zestawem dawek (tj. wszystkie dawki są zbyt toksyczne lub wszystkie dawki mają prawdopodobieństwo DLT znacznie poniżej TTL), lub jeżeli dodanie większej liczby pacjentów do badania prawdopodobnie nie przyniesie informacji, które zmieniłyby obecne oszacowanie MTD. Badacze mogą przerwać badanie, jeżeli: ustalona liczba pacjentów była kolejno dawkowana przy jednym poziomie dawki; szacowane prawdopodobieństwo, że wszystkie poziomy dawek mają wskaźnik DLT powyżej (lub poniżej) TTL wynosi co najmniej 90%; szerokość przedziału ufności opartego na prawdopodobieństwie lub Bayesowskiego przedziału wiarygodności dla MTD osiąga określony poziom; prawdopodobieństwo, że następnych m pacjentów, którzy mają być dawkowani w badaniu, otrzyma ten sam poziom dawki, niezależnie od zaobserwowanych wyników DLT, przekracza pewien poziom (np. 90%); lub dowolną kombinację powyższych. Jeżeli zatrzymujemy badanie po ustalonej liczbie pacjentów, liczba ta powinna być wybrana na podstawie jakiegoś kryterium probabilistycznego, np. jeżeli 10 kolejnych pacjentów otrzyma ten sam poziom dawki, to mamy co najmniej 90% pewność, że aktualna dawka jest MTD. Dlatego też zachęca się do stosowania probabilistycznych podejść do wczesnego zakończenia badania lub uzasadniania innych zasad zakończenia badania za pomocą prawdopodobieństwa. W badaniu Viola badanie zostałoby przerwane przedwcześnie z powodu toksyczności, gdyby szansa, że ryzyko DLT przy najniższej dawce było co najmniej 10% powyżej TTL przekroczyło 72%; zostało to dostosowane w oparciu o życzenia klinicystów, aby przerwać badanie, jeśli zaobserwowaliby nieoczekiwaną liczbę DLT przy najniższej dawce.

Ocena projektów przez symulację

Po określeniu wstępnej konfiguracji projektu zgodnie z powyższymi parametrami, musimy zrozumieć charakterystykę działania projektu w różnych scenariuszach dawka-toksyczność. Jest to najlepiej osiągane przez statystyków badań symulujących wiele badań w ramach każdego scenariusza. Cele tych badań symulacyjnych są następujące:

• wykazanie, że projekt ma zadowalającą charakterystykę operacyjną według standardów zespołu badawczego, lub podanie wyników, które zespół badawczy może wykorzystać do omówienia i zmodyfikowania projektu;

• stworzenie wszechstronnego porównania alternatywnych projektów, w tym projektu 3 + 3 i projektu wzorcowego ;

• wyraźnie zidentyfikować najlepsze wybory parametrów;

• uzasadnić wielkość próby; i

• podać informacje do wykorzystania we wnioskach o dotacje i protokole.

Oceniona charakterystyka operacyjna powinna obejmować prawdopodobieństwo wyboru każdej dawki jako MTD, liczbę/proporcję pacjentów, którym podano każdą dawkę, liczbę DLT na dawkę i w sumie, oczekiwaną wielkość próby i oczekiwany czas trwania badania.

Scenariusze dawki-toksyczności wykorzystane w badaniu symulacyjnym powinny obejmować: scenariusze, w których każda dawka jest w rzeczywistości MTD; dwa skrajne scenariusze, w których najniższa dawka jest powyżej MTD, a najwyższa dawka jest poniżej MTD; oraz wszelkie inne, które klinicyści uważają za wiarygodne. Warto rozważyć mało prawdopodobne, ale skrajne scenariusze (np. pierwsze kilka dawek jest znacznie poniżej MTD, a następnie kolejne najwyższe znacznie powyżej MTD), aby zobaczyć, jak zachowuje się projekt badania. Przy projektowaniu badania CHARIOT Frangou i wsp. rozważali rzeczywiste krzywe dawka-toksyczność dla sześciu poziomów dawek (schematów), co obejmowało scenariusze, w których TTL 25% występował przy dokładnie takiej samej dawce lub znajdował się pomiędzy dwoma schematami dawkowania. Brock i wsp. , przeprowadzając symulacje przedprocesowe dla badania Matchpoint, przeanalizowali sześć scenariuszy toksyczności dawki na czterech poziomach dawek; obejmowały one dwa scenariusze, w których MTD (dawka z oczekiwanym ryzykiem DLT równym 40%) znajdowała się pomiędzy dwoma poziomami dawek (ryc. 4).

Przedprocesowe badania symulacyjne powinny być prowadzone zgodnie z zalecanymi najlepszymi praktykami:

• Stwórz szczegółowy plan symulacji, w tym oczekiwany czas konfiguracji, wymagane zasoby i ogólny czas potrzebny do uzyskania wyników ;

• Zapisz użyte losowe nasiona, aby umożliwić replikację;

• Generowanie szerokiego zakresu scenariuszy do zbadania;

• Określenie liczby powtórzeń symulacji potrzebnej do zmniejszenia zmienności w charakterystyce działania. Chociaż nie ma idealnej liczby, im większa liczba symulacji, tym mniejsza zmienność wyników;

• Przeprowadź wszystkie konkurencyjne projekty (w tym projekt 3 + 3) we wszystkich scenariuszach symulacji, aby porównać interesujące nas charakterystyki operacyjne.

Oprócz symulacji możemy ocenić zalecenia modelu w oparciu o możliwy zestaw danych z badań. Możemy z góry obliczyć każdą wykonalną sekwencję dawek wynikającą z różnych odpowiedzi DLT/non-DLT od pacjentów w kilku następnych kohortach; są one znane jako ścieżki przejścia dawki . Zespół badawczy może wygenerować ścieżki przejścia dawki, aby sprawdzić, czy projekt wykazuje niepożądane zachowania, takie jak niezakończenie badania pomimo zaobserwowania nadmiernej toksyczności przy niskich dawkach. Projekt może być wówczas przekalibrowany, aby zapewnić ścieżki przejścia dawki, z których zadowoleni są lekarze i zespół badawczy. Yap i wsp. opisują, w jaki sposób wykorzystali ścieżki przejścia między dawkami do zaprojektowania badania Viola. Rycina 5 ilustruje w całości proces projektowania badania. Struktura iteracyjna pokazuje dyskusje, które są wymagane do podjęcia decyzji o różnych aspektach projektu oraz o tym, jak i kiedy powinny być one oceniane.

Finalising the design

Po uzgodnieniu projektu badania należy udokumentować symulacje przedprototypowe, wyszczególniając specyfikacje konfiguracji, które projekty były porównywane w ramach jakich scenariuszy oraz łatwe do interpretacji podsumowanie głównych cech projektu. Raport ten może być włączony do załącznika do protokołu lub planu analizy statystycznej lub może być oddzielnym raportem, który jest formalnie potwierdzony w protokole i planie analizy statystycznej i przechowywany w głównym pliku badania. Przedstawiamy ogólny opis CRM, który może być użyty w protokołach badań w Dodatkowym pliku 1: Dodatek C. Docelowymi odbiorcami raportu z symulacji są wewnętrzne zespoły projektowe oraz komisja etyki badań. W przypadku niektórych badań ustalających dawkę, raporty symulacyjne mogą wymagać przedłożenia organom regulacyjnym.

Prowadzenie badania

Po potwierdzeniu projektu badania i rozpoczęciu badania, zalecany poziom dawki dla kolejnego pacjenta jest określany w następujący sposób:

1. i)

   Uzyskanie dostępnych danych dotyczących pacjentów aktualnie uczestniczących w badaniu;

2. ii)

   Uaktualnienie szacunkowych prawdopodobieństw DLT przy każdej dawce przy użyciu modelu;

3. iii)

   Zapisanie krótkiego raportu wyszczególniającego rekomendację dawki z modelu wraz z szacunkowymi prawdopodobieństwami DLT przy wszystkich dawkach i wszelkimi innymi interesującymi wielkościami; i

4. iv)

   Jeśli to konieczne, zorganizować posiedzenie komitetu ustalającego dawkę (DSC) lub komitetu ds. przeglądu bezpieczeństwa (SRC), aby formalnie zdecydować, czy zastosować zalecenie modelu, czy zalecić inną dawkę (w oparciu o dodatkowe dane dotyczące toksyczności innej niż DLT). DSC składa się z badaczy, klinicystów i członków grupy zarządzającej badaniem. Członkowie komitetu uczestniczą w spotkaniach dotyczących decyzji o dawce osobiście lub za pośrednictwem telekonferencji i doradzają, jak powinno przebiegać badanie w oparciu o dane dotyczące bezpieczeństwa zgromadzone podczas badania. Ścieżki przejścia dawki mogą być obliczone dla jednej lub więcej przyszłych kohort, aby pomóc DSC w ich zaleceniach.

Pośrednie wyniki badań powinny być zgłoszone, aby pomóc DSC w podejmowaniu decyzji. Interesujące wyniki dzielą się na dwie kategorie: obserwowane dane z badań, takie jak stopnie i rodzaje zdarzeń niepożądanych, których doświadczył każdy pacjent, oraz liczba zdarzeń niepożądanych sklasyfikowanych jako DLT; oraz wyniki probabilistyczne wywnioskowane z modelu dawka-toksyczność.

Zawartość sprawozdania

Obserwowane wyniki danych z badań można przedstawić w prostych tabelach częstości. Tabela wszystkich zaobserwowanych zdarzeń niepożądanych w wierszach, z klasami toksyczności w kolumnach, powinna być wypełniona liczbą pacjentów, u których wystąpiło każde zdarzenie niepożądane o danej klasie. Na przykład w przypadku stosowania systemu klasyfikacji Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) National Cancer Institute niskie stopnie (np. 1 i 2) mogą być łączone, podobnie jak stopnie wyższe (3 i 4), jeżeli, powiedzmy, każde zdarzenie niepożądane stopnia 3 lub wyższego jest klasyfikowane jako DLT. Wszelkie zaobserwowane przypadki śmiertelne, klasyfikowane jako zdarzenia niepożądane stopnia 5, muszą być zgłaszane oddzielnie. Niektóre publikacje dotyczące badań dzielą te dane na poziomy dawek, zapewniając dokładniejszy podział na dawki, przy których obserwowano zdarzenia niepożądane. W przypadku wyników probabilistycznych zalecamy podanie szacowanego (średnia/mediana) prawdopodobieństwa DLT dla każdego poziomu dawki z pewną miarą zmienności lub przedziałem ufności/wiarygodności, w tabeli lub na wykresie.

Oprogramowanie do aktualizacji modeli i sporządzania raportów

Opracowano wiele pakietów oprogramowania do projektowania, prowadzenia i analizowania badań ustalania dawek z wykorzystaniem projektów opartych na regułach i CRM (Tabela 2). Obejmują one pakiety oprogramowania dla popularnych programów statystycznych (np. R i Stata), a także samodzielne programy z interfejsem użytkownika typu „wskaż i kliknij”, z których niektóre są bezpłatnie dostępne w Internecie. Wiele z tych pakietów zawiera narzędzia do generowania szkieletów i etykiet dawek w ramach różnych modeli toksyczności dawek oraz do symulacji i przeprowadzania badań z wykorzystaniem metod opartych na prawdopodobieństwie i Bayesa. Pliki pomocy są dostępne dla wszystkich programów, a większość z nich zawiera przykłady.

.