Ogólne: Zgłaszano zwiększenie częstości występowania ostrych ataków podagry podczas wczesnych etapów podawania allopurynolu, nawet gdy osiągnięto prawidłowe lub subnormalne stężenie kwasu moczowego w surowicy. W związku z tym, po rozpoczęciu stosowania allopurynolu należy profilaktycznie podawać podtrzymujące dawki kolchicyny. Ponadto zaleca się, aby pacjent rozpoczął od małej dawki allopurynolu (100 mg na dobę) i zwiększał ją w odstępach tygodniowych o 100 mg, aż do uzyskania stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi wynoszącego 6 mg/dl lub mniej, ale bez przekraczania maksymalnej zalecanej dawki (800 mg na dobę). W niektórych przypadkach może być konieczne zastosowanie kolchicyny lub środków przeciwzapalnych w celu stłumienia ataków dny moczanowej. Po kilku miesiącach terapii ataki stają się zwykle krótsze i mniej nasilone. Możliwym wyjaśnieniem tych epizodów może być mobilizacja moczanów ze złogów tkankowych, która powoduje wahania poziomu kwasu moczowego w surowicy. Nawet w przypadku odpowiedniego leczenia allopurynolem, może być konieczne kilka miesięcy, aby zlikwidować pulę kwasu moczowego w stopniu wystarczającym do osiągnięcia kontroli ostrych ataków.
Przyjmowanie płynów wystarczających do uzyskania dobowego wydalania moczu w ilości co najmniej 2 litrów i utrzymywanie obojętnego lub, najlepiej, lekko zasadowego moczu są pożądane, aby (1) uniknąć teoretycznej możliwości tworzenia się kamieni ksantynowych pod wpływem leczenia allopurynolem i (2) pomóc w zapobieganiu wytrącania się moczanów w nerkach u pacjentów otrzymujących jednocześnie środki urykozuryczne.
U niektórych pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą nerek lub słabym klirensem moczanów obserwowano zwiększenie stężenia BUN podczas podawania allopurynolu. Chociaż mechanizm odpowiedzialny za to nie został ustalony, pacjentów z zaburzoną czynnością nerek należy uważnie obserwować w początkowym okresie podawania allopurynolu i zmniejszyć dawkę lub odstawić lek, jeśli pojawią się i utrzymają zwiększone nieprawidłowości w czynności nerek.
Niewydolność nerek w związku z podawaniem allopurynolu była obserwowana wśród pacjentów z hiperurykemią wtórną do chorób nowotworowych. Współistniejące schorzenia, takie jak szpiczak mnogi i zastoinowa choroba mięśnia sercowego były obecne wśród pacjentów, u których zaburzenia czynności nerek nasiliły się po rozpoczęciu stosowania allopurynolu. Niewydolność nerek jest również często związana z nefropatią mułową i rzadko z reakcjami nadwrażliwości związanymi ze stosowaniem allopurynolu. Albuminurię obserwowano u pacjentów, u których po przewlekłym kłębuszkowym zapaleniu nerek i przewlekłym odmiedniczkowym zapaleniu nerek rozwinęła się kliniczna podagra.
Pacjenci ze zmniejszoną czynnością nerek wymagają mniejszych dawek allopurynolu niż pacjenci z prawidłową czynnością nerek. Mniejsze niż zalecane dawki należy stosować w celu rozpoczęcia leczenia u wszystkich pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek i należy ich ściśle obserwować w początkowym okresie podawania allopurynolu. U pacjentów z poważnie zaburzoną czynnością nerek lub zmniejszonym klirensem moczanów, okres półtrwania oksipurynolu w osoczu jest znacznie wydłużony. Dlatego dawka 100 mg na dobę lub 300 mg dwa razy w tygodniu, lub być może mniejsza, może być wystarczająca do utrzymania odpowiedniego hamowania oksydazy ksantynowej w celu zmniejszenia stężenia moczanów w surowicy.
Depresja szpiku kostnego była zgłaszana u pacjentów otrzymujących allopurynol, z których większość otrzymywała jednocześnie leki mogące wywołać tę reakcję. Wystąpiła ona już po 6 tygodniach do 6 lat po rozpoczęciu leczenia allopurynolem. Rzadko, u pacjenta może wystąpić różnego stopnia depresja szpiku kostnego, dotycząca jednej lub więcej linii komórkowych, podczas otrzymywania samego allopurynolu.
Informacje dla pacjentów: Pacjenci powinni być poinformowani o następujących kwestiach:
(1) Należy ich ostrzec, aby przerwali stosowanie allopurynolu i natychmiast skonsultowali się z lekarzem przy pierwszych objawach wysypki skórnej, bolesnego oddawania moczu, krwi w moczu, podrażnienia oczu lub obrzęku warg lub ust. (2) Należy im przypomnieć, aby kontynuowali leczenie farmakologiczne przepisane w przypadku napadów dudy, ponieważ optymalne korzyści ze stosowania allopurynolu mogą być opóźnione o 2 do 6 tygodni. (3) Należy ich zachęcać do zwiększenia ilości przyjmowanych płynów podczas leczenia, aby zapobiec powstawaniu kamieni nerkowych. (4) Jeśli czasami zapomni się o pojedynczej dawce allopurynolu, nie ma potrzeby podwajania dawki przy następnym zaplanowanym terminie. (5) Może istnieć pewne ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem allopurynolu i dikumarolu, sulfinpyrazonu, merkaptopuryny, azatiopryny, ampicyliny, amoksycyliny i tiazydowych leków moczopędnych, dlatego należy postępować zgodnie z zaleceniami lekarza. (6) Ze względu na sporadyczne występowanie senności, pacjenci powinni zachować środki ostrożności podczas wykonywania czynności, podczas których wymagana jest czujność. (7) Pacjenci mogą chcieć przyjmować allopurynol po posiłkach, aby zminimalizować podrażnienie żołądka.
Badania laboratoryjne: Prawidłowe dawkowanie i harmonogram utrzymywania kwasu moczowego w surowicy w normalnym zakresie najlepiej określić za pomocą kwasu moczowego w surowicy jako wskaźnika.
W przypadku pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby, w początkowym okresie terapii zaleca się okresowe wykonywanie badań czynności wątroby (patrz OSTRZEŻENIA).
Allopurynol i jego główny aktywny metabolit, oksipurynol, są eliminowane przez nerki; dlatego zmiany w czynności nerek mają głęboki wpływ na dawkowanie. U pacjentów ze zmniejszoną czynnością nerek lub u których współistnieją choroby mogące wpływać na czynność nerek, takie jak nadciśnienie tętnicze i cukrzyca, należy okresowo oznaczać laboratoryjne parametry czynności nerek, szczególnie stężenie BUN i kreatyniny w surowicy lub klirens kreatyniny, oraz ponownie ocenić dawkowanie allopurynolu u danego pacjenta.
Czas protrombinowy powinien być okresowo oceniany u pacjentów otrzymujących dikumarol, którym podawany jest allopurynol.
Interakcje lekowe: U pacjentów otrzymujących merkaptopurynę lub IMURAN (azatioprynę), jednoczesne podawanie 300 do 600 mg allopurynolu na dobę będzie wymagało zmniejszenia dawki do około jednej trzeciej do jednej czwartej zwykle stosowanej dawki merkaptopuryny lub azatiopryny. Późniejsze dostosowanie dawek merkaptopuryny lub azatiopryny powinno być dokonywane na podstawie odpowiedzi terapeutycznej i pojawienia się działań toksycznych (patrz FARMAKOLOGIA KLINICZNA).
Zgłaszano, że allopurynol wydłuża okres półtrwania leku przeciwzakrzepowego, dikumarolu. Kliniczna podstawa tej interakcji nie została ustalona, ale należy na nią zwrócić uwagę, gdy allopurynol jest podawany pacjentom już leczonym dikumarolem.
Ponieważ wydalanie oksipurynolu jest podobne do wydalania moczanów, środki urykozuryczne, które zwiększają wydalanie moczanów, prawdopodobnie zwiększają również wydalanie oksipurynolu, a tym samym zmniejszają stopień zahamowania oksydazy ksantynowej. Jednoczesne podawanie leków urykozurycznych i allopurynolu było związane ze zmniejszeniem wydalania oksypuryn (hipoksantyny i ksantyny) i zwiększeniem wydalania kwasu moczowego z moczem w porównaniu z obserwowanym w przypadku stosowania samego allopurynolu. Chociaż dotychczasowe dowody kliniczne nie wykazały wytrącania się oksypuryn w nerkach u pacjentów przyjmujących sam allopurynol lub w skojarzeniu z lekami urykozurycznymi, należy pamiętać o takiej możliwości.
Doniesienia, że jednoczesne stosowanie allopurynolu i diuretyków tiazydowych może przyczyniać się do nasilenia toksyczności allopurynolu u niektórych pacjentów, zostały poddane przeglądowi w celu ustalenia związku przyczynowo-skutkowego i mechanizmu przyczynowego. Przegląd tych opisów przypadków wskazuje, że pacjenci otrzymywali głównie tiazydowe leki moczopędne z powodu nadciśnienia tętniczego i że badania wykluczające zmniejszenie czynności nerek wtórne do nefropatii nadciśnieniowej nie były często wykonywane. U tych pacjentów, u których udokumentowano niewydolność nerek, nie przestrzegano jednak zalecenia zmniejszenia dawki allopurynolu. Chociaż mechanizm przyczynowy i związek przyczynowo-skutkowy nie zostały ustalone, obecne dowody sugerują, że czynność nerek powinna być monitorowana u pacjentów przyjmujących tiazydowe leki moczopędne i allopurynol, nawet w przypadku braku niewydolności nerek, a poziomy dawek powinny być jeszcze bardziej zachowawczo dostosowane u tych pacjentów stosujących taką terapię skojarzoną, jeśli zostanie stwierdzona zmniejszona czynność nerek.
Zgłaszano zwiększenie częstości występowania wysypki skórnej u pacjentów otrzymujących ampicylinę lub amoksycylinę jednocześnie z allopurynolem w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymują obu leków. Przyczyna zgłaszanego związku nie została ustalona.
Zgłaszano zwiększoną supresję szpiku kostnego przez cyklofosfamid i inne środki cytotoksyczne wśród pacjentów z chorobą nowotworową, z wyjątkiem białaczki, w obecności allopurynolu. Jednak w dobrze kontrolowanym badaniu pacjentów z chłoniakiem, u których stosowano terapię skojarzoną, allopurynol nie zwiększał toksyczności szpiku u pacjentów leczonych cyklofosfamidem, doksorubicyną, bleomycyną, prokarbazyną i (lub) mechloretaminą.
Wykazano, że konwersja tolbutamidu do nieaktywnych metabolitów jest katalizowana przez oksydazę ksantynową z wątroby szczura. Znaczenie kliniczne tych obserwacji, jeśli w ogóle, jest nieznane.
Półokres półtrwania chlorpropamidu w osoczu może być wydłużony przez allopurynol, ponieważ allopurynol i chlorpropamid mogą konkurować o wydalanie w kanaliku nerkowym. Ryzyko hipoglikemii wtórnej do tego mechanizmu może być zwiększone, jeśli allopurynol i chlorpropamid są podawane jednocześnie w obecności niewydolności nerek.
Rzadkie doniesienia wskazują, że stężenie cyklosporyny może być zwiększone podczas jednoczesnego leczenia allopurinolem. Należy rozważyć monitorowanie stężenia cyklosporyny i ewentualne dostosowanie dawki cyklosporyny w przypadku jednoczesnego podawania tych leków.
Interakcje między lekami a testami laboratoryjnymi: Nie wiadomo, aby allopurynol zmieniał dokładność testów laboratoryjnych.
Ciąża: Działanie teratogenne: Badania rozrodczości przeprowadzono u szczurów i królików w dawkach do dwudziestokrotności zwykłej dawki stosowanej u ludzi (5 mg/kg na dobę) i stwierdzono, że nie stwierdzono zaburzeń płodności ani uszkodzenia płodu w wyniku stosowania allopurynolu. Opublikowano sprawozdanie z badania na ciężarnych myszach, którym podawano 50 lub 100 mg/kg allopurynolu dootrzewnowo w 10. lub 13. dniu ciąży. Stwierdzono zwiększoną liczbę martwych płodów u matek, którym podano 100 mg/kg allopurynolu, ale nie u tych, którym podano 50 mg/kg. Stwierdzono zwiększoną liczbę zewnętrznych wad rozwojowych u płodów przy obu dawkach allopurynolu w 10. dniu ciąży oraz zwiększoną liczbę wad rozwojowych układu kostnego u płodów przy obu dawkach w 13. dniu ciąży. Nie można określić, czy było to działanie na płód, czy działanie wtórne do toksyczności u matki. Nie ma jednak odpowiednich lub dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Ponieważ badania nad reprodukcją u zwierząt nie zawsze pozwalają przewidzieć reakcję u ludzi, lek ten powinien być stosowany w czasie ciąży tylko w przypadku zdecydowanej konieczności.
Doświadczenie w stosowaniu allopurynolu podczas ciąży u ludzi było ograniczone częściowo dlatego, że kobiety w wieku rozrodczym rzadko wymagają leczenia allopurynolem. Jednak w 2011 r. w opublikowanym w literaturze opisie przypadku opisano wynik pełnoobjawowej ciąży u 35-letniej kobiety z nawracającą kamicą nerkową od 18 roku życia, która przyjmowała allopurynol przez całą ciążę. Dziecko miało liczne złożone wady wrodzone i zmarło w 8 dniu życia. Drugie doniesienie z 2013 roku (Hoeltzenbein M et al (2013); PLoS ONE 8(6): e66637), dostarczyło danych na temat 31 prospektywnie ustalonych ciąż z udziałem matek narażonych na allopurinol przez różny czas trwania w pierwszym trymestrze. Ogólna częstość występowania poważnych wad rozwojowych płodu i spontanicznych poronień mieściła się w normalnym oczekiwanym zakresie; jednak u jednego dziecka stwierdzono ciężkie wady rozwojowe podobne do opisanych w cytowanym wcześniej opisie przypadku.
Karmiące matki: Allopurynol i oksipurynol zostały wykryte w mleku matki, która otrzymywała allopurynol. Ponieważ wpływ allopurynolu na niemowlę karmione piersią nie jest znany, należy zachować ostrożność podczas podawania allopurynolu kobietom karmiącym piersią.
Stosowanie u dzieci: Allopurynol jest rzadko wskazany do stosowania u dzieci, z wyjątkiem dzieci z hiperurykemią wtórną do nowotworów złośliwych lub niektórych rzadkich wrodzonych błędów metabolizmu puryn (patrz WSKAZANIA I STOSOWANIE oraz DAWKOWANIE I ADMINISTRACJA).