Mitochondrialna teoria starzenia się, wariant wolnorodnikowej teorii starzenia się, proponuje, że akumulacja uszkodzeń mitochondriów i mitochondrialnego DNA (mtDNA) prowadzi do starzenia się ludzi i zwierząt. Potwierdzają to obserwacje, że funkcja mitochondriów zmniejsza się, a mutacja mtDNA wzrasta w komórkach tkanek w sposób zależny od wieku. Związane z wiekiem upośledzenie enzymów oddechowych nie tylko zmniejsza syntezę ATP, ale także zwiększa produkcję reaktywnych form tlenu (ROS) poprzez zwiększoną ucieczkę elektronów w łańcuchu oddechowym. Ludzkie mtDNA, które nie jest chronione przez histony, a mimo to jest narażone na wysoki poziom ROS i wolnych rodników w macierzy mitochondriów, jest podatne na uszkodzenia oksydacyjne i mutacje w komórkach tkanek. W ostatniej dekadzie u pacjentów z chorobami mitochondrialnymi wykryto ponad sto mutacji mtDNA, a niektóre z nich występują również w starzejących się tkankach ludzkich. Częstość występowania i obfitość tych zmutowanych mtDNA zwiększa się z wiekiem, szczególnie w tkankach o dużym zapotrzebowaniu na energię. Z drugiej strony, ostatnie badania wykazały, że zdolność ludzkiej komórki do radzenia sobie ze stresem oksydacyjnym jest upośledzona w procesie starzenia się. Analiza porównawcza ekspresji genów przy użyciu technologii mikromacierzy wykazała, że wiele genów związanych z odpowiedzią na stres oksydacyjny jest zmienionych u starzejących się zwierząt. Odkryliśmy, że transkrypty białek wczesnej odpowiedzi na wzrost (early growth response protein-1), białek zatrzymujących wzrost i indukujących uszkodzenia DNA oraz genów S-transferazy glutationowej są zwiększone w odpowiedzi na stres oksydacyjny w fibroblastach ludzkiej skóry. Ponadto, aktywność Cu,Zn-SOD, katalazy i peroksydazy glutationowej zmniejsza się wraz z wiekiem, podczas gdy aktywność Mn-SOD wzrasta wraz z wiekiem do 65 lat, a następnie nieznacznie spada w fibroblastach skóry. Taki brak równowagi w funkcjonowaniu enzymów antyoksydacyjnych może skutkować nadmierną produkcją szkodliwych ROS w komórce. Potwierdzeniem tej tezy jest obserwacja, że wraz z wiekiem dawcy fibroblastów istotnie wzrasta wewnątrzkomórkowy poziom H2O2 oraz uszkodzeń oksydacyjnych DNA i lipidów. Co więcej, mitochondrialna pula zredukowanego glutationu zmniejsza się, a uszkodzenia DNA są nasilone w starzejących się tkankach. Łącznie, te obserwacje i nasze wcześniejsze ustalenia, że mutacje mtDNA i uszkodzenia oksydacyjne są zwiększone w starzejących się tkankach ludzkich sugerują, że mitochondrialna teoria starzenia się jest dojrzała.