Molecular Basis of 5-Fluorouracil-related Toxicity: Lessons from Clinical Practice

• 5-FU
• niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej
• kardiotoksyczność
• polimorfizmy genetyczne
• raltitreksed
• tegafur/uracil
• przegląd

Kapecytabina jest podawanym doustnie pro-

.5-fluorouracilu (5-FU), który jest szeroko stosowanym środkiem chemioterapeutycznym włączonym do leczenia kilku nowotworów złośliwych, tj.tj. raka jelita grubego, żołądka, trzustki, piersi oraz głowy i szyi. Jest on wchłaniany przez przewód pokarmowy jako nienaruszona cząsteczka (1, 2). Następnie ulega aktywacji w potrójnym procesie enzymatycznym, poprzez sekwencyjną aktywność katalityczną karboksyesterazy (wątroba), deaminazy cytozyny i fosforylazy tymidyny. W wyniku tej kaskady powstaje 5-FU (1, 2). Warto zauważyć, że wyższe poziomy fosforylazy tymidynowej zostały wykryte w komórkach nowotworowych, w przeciwieństwie do zdrowych tkanek (3). 5-FU jest dalej metabolizowane do monofosforanu 5-fluorodeoksyurydyny, który hamuje syntazę tymidylanową (TYMS). Ten ostatni przekształca monofosforan deoksyurydyny w monofosforan tymidyny, który jest kluczową cząsteczką dla syntezy DNA (4). Dodatkowo 5-FU może być bezpośrednio włączane do RNA, zaburzając transkrypcję RNA, oraz, rzadziej, do DNA, hamując jego replikację (5).

Dihydropirymidynowa dehydrogenaza DYPD obejmuje początkowy etap katabolizmu fizjologicznych pirymidyn, a także 5-FU i kapecytabiny. Ulega ona ekspresji głównie w wątrobie i dezaktywuje ponad 80% podawanego 5-FU. Do 20% 5-FU jest wydalane z moczem (6). Zmniejszona aktywność DYPD (niedobór DYPD) powoduje wydłużenie okresu półtrwania 5-FU i tym samym ciężką toksyczność. Na aktywność DYPD wpływa kilka czynników, w tym rytmy okołodobowe, prawdopodobnie płeć, interakcje lekowe, ale przede wszystkim polimorfizmy genetyczne (7).

Dobrze opisany jest zespół autosomalny recesywny u pacjentów pediatrycznych, w którym całkowity niedobór objawia się tyminouracylurią, drgawkami i opóźnieniem psychoruchowym (8). U pacjentów z niedoborem DYPD leczonych 5-FU/kapecytabiną toksyczność może być potencjalnie śmiertelna, podobnie dobrze opisano zespół składający się z ciężkiej i długotrwałej pancytopenii, często związanej z posocznicą, jak również poważną toksyczność żołądkowo-jelitową z oporną na leczenie biegunką, wymiotami i ciężkim zapaleniem błon śluzowych (9, 10).

Donoszono, że około 3-5% populacji ogólnej ma częściową aktywność DYPD (11). Jednak wydaje się, że istnieje duża zmienność, przy czym do 12% afroamerykańskich kobiet wykazuje częściowy niedobór DYPD (12). Stwierdzono, że niedobór DYPD odpowiada za co najmniej 50% przypadków ciężkiej toksyczności związanej z leczeniem 5-FU. Jednak częstość występowania szkodliwych polimorfizmów genu wydaje się być stosunkowo niska, co pozostawia znaczną liczbę przypadków ciężkiej toksyczności 5-FU niewyjaśnioną (13-16). Duża różnica między zgłoszonymi częstościami polimorfizmów genu DYPD związanych z ciężką toksycznością 5-FU w różnych badaniach może być przypisana kilku czynnikom i została dogłębnie wyjaśniona przez Amstutza i wsp. (17): i) dużą zmienność w częstości występowania potencjalnie szkodliwych polimorfizmów w różnych populacjach; ii) stosowanie w kilku badaniach leczenia skojarzonego w przeciwieństwie do monoterapii fluoropirymidynami, co pozwala na możliwość przyczynienia się niefluoropirymidyn do obserwowanej toksyczności; iii) stosunkowo niewielką liczbę pacjentów, u których wystąpiła toksyczność, a następnie poddanych analizie genetycznej; oraz iv) różnice w kryteriach włączenia toksyczności, przy czym niektóre badania obejmowały toksyczności stopnia mniejszego niż 2, podczas gdy inne dopuszczały toksyczność obserwowaną tylko w ciągu pierwszych dwóch cykli chemioterapii.

Gen DYPD (843 kb) jest zlokalizowany na chromosomie 1p22 i składa się z 23 eksonów. Opisano kilka tysięcy polimorfizmów genetycznych, jednak większość z nich dotyczy niekodujących obszarów genu (17-19). Trzy z nich zostały bezpośrednio powiązane z toksycznością związaną z 5-FU; c.1679T>G i c.2846A>T powodują obniżenie aktywności enzymu, ale występują bardzo rzadko (17). Częściej spotykany polimorfizm c.1905+1G>A powoduje delecję 165-bp mRNA, ponieważ ekson 14 jest następnie pomijany, a produktem jest niefunkcjonalne białko (20). Częstość występowania c.1905+1G>A w odsetku pacjentów cierpiących na ciężką toksyczność 5-FU wynosi od 5,5 do 14% (14, 15). Częstość występowania heterozygotyczności polimorfizmu c.1905+1G>A w populacji ogólnej oceniono na 0,5-1% (21, 22). Zgłaszano występowanie genotypów złożonych heterozygot związanych z ciężką toksycznością 5-FU, takich jak współwystępowanie c.1905+1G>A z c.1679T>G, jak również c.1905+1G>A z c.2846A>T, co wskazuje, że kombinacja polimorfizmów może przyczyniać się do obserwowanej toksyczności (23, 24). Przeciwnie, u nosicieli c.1905+1G>A, jak również innych polimorfizmów, stwierdzono prawidłową aktywność DYPD, co pozwala na postulowanie funkcjonalnej kompensacji enzymatycznej poprzez zwiększoną aktywność alleli typu dzikiego (25).

Duża liczba niewyjaśnionych toksyczności doprowadziła do identyfikacji nowych mechanizmów molekularnych, innych niż wcześniej opisane, związanych ze zwiększoną toksycznością leczenia 5-FU. Na przykład początkowo istniały dowody na to, że metylacja promotora genu DYPD może powodować niedobór DYPD, jednak w późniejszej analizie większej liczby pacjentów stwierdzono, że ten mechanizm epigenetyczny prawdopodobnie nie przyczynia się do niedoboru DYPD (26-28). Ponadto niedawno zidentyfikowano polimorfizmy w obszarach intronowych genu DYPD, które powodują nieprawidłowy splicing pre-mRNA i powstanie niefunkcjonalnego białka; głęboki wariant intronowy w intronie 10 (c.1129-5923C>G) spowodował włączenie 44 dodatkowych par zasad do dojrzałego mRNA DYPD, powodując przesunięcie ramki odczytu, co skutkowało przedwczesnym kodonem stop. Częstość występowania tego wariantu została następnie zidentyfikowana w 9% badanej populacji wykazującej ciężką toksyczność 5-FU (29). Alternatywnie, polimorfizmy dotyczące genów innych niż DYPD, tj. TYMS, również wiązały się ze zwiększoną toksycznością; pacjenci homozygotyczni dla allelu TS 3RG, w porównaniu do heterozygotycznych lub nie posiadających allelu 3RG, wykazywali znacząco większą toksyczność leczenia kapecytabiną, jak również krótszy czas trwania odpowiedzi u pacjentów z rakiem piersi (30). Podobne wyniki przedstawiono w innym badaniu, w którym wariant TYMS 2R/2R był związany ze względnym ryzykiem toksyczności wynoszącym 1,66, a wariant reduktazy metylo-enetrahydrofolianowej c1298 C/C był związany ze względnym ryzykiem toksyczności wynoszącym 1,77 (31).

Wykrywaniu niedoboru DYPD w celu identyfikacji osób nieodpowiednich do leczenia 5-FU lub kapecytabiną wykorzystano kilka metod: genotypowanie, testy radioimmunologiczne mierzące aktywność DYPD w limfocytach krwi obwodowej, a także pomiar stężenia uracylu w surowicy, moczu lub wydychanym powietrzu. Testy funkcjonalne są jednak zazwyczaj drogie, często czasochłonne (badanie limfocytów krwi obwodowej), nieprzyjazne dla pacjenta (uracylowy test oddechowy) i wykazują niską korelację, szczególnie u pacjentów z częściowym niedoborem. Ponadto, same testy sekwencjonowania DNA nie są uważane za wystarczająco wiarygodne, ponieważ wiele polimorfizmów DYPD nie jest związanych z funkcjonalnym niedoborem DYPD. Pomiar uracylu i dihydrouracilu w osoczu jako stosunku wydaje się być stosunkowo wiarygodną metodą o dużym znaczeniu prognostycznym ciężkiej toksyczności (7, 32).

Ustne połączenie innego proleku 5-FU (tegafur) z uracylem (konkurencyjny inhibitor DYPD) w stosunku molowym 1:4 zostało wcześniej zgłoszone jako alternatywna opcja dla pacjentów z częściowym niedoborem DYPD. Proponowany mechanizm działania polega na tym, że doustne podawanie obu środków umożliwia nienaruszone wchłanianie fluoropirymidyny (tegafur), podczas gdy uracyl wyczerpuje DYPD, co prowadzi do sztucznego stanu częściowego niedoboru DYPD. Jego rola ochronna przed ciężką toksycznością związaną z 5-FU opiera się na założeniu, że dawka tegafuru jest już obliczona dla powyższego stanu i dlatego unika się przedawkowania. Proponowany powyżej mechanizm działania spotkał się z krytyką. Istnieją dwa duże badania kliniczne porównujące uracyl/tegafur (UFT) i doustną leukoworynę z fluorouracylem i leukoworyną (LV) u pacjentów z wcześniej nieleczonym przerzutowym rakiem jelita grubego; w pierwszym odnotowano medianę czasu do progresji wynoszącą 3,4 miesiąca w przypadku UFT/LV i 3,3 miesiąca (95% CI=2,5 do 3,7 miesiąca) w przypadku 5-FU/LV (p=0,591). Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w przeżyciu, odpowiedzi na nowotwór, czasie trwania odpowiedzi i czasie do uzyskania odpowiedzi. Pacjenci doświadczali znacząco mniej zapalenia jamy ustnej/śluzówki (p<0,001) i mielosupresji, co skutkowało mniejszą liczbą epizodów gorączkowej neutropenii (p<0,001) i mniejszą liczbą epizodów infekcyjnych (p=0,04) (33). W drugim badaniu odnotowano medianę przeżycia 12,4 miesiąca (95% CI=11,2 do 13,6 miesiąca) w przypadku UFT/LV i 13,4 miesiąca (95% CI=11,6 do 15,4 miesiąca) w przypadku 5-FU/LV (p=0,630). Współczynnik zagrożenia dla przeżycia wynosił 0,964 (95,6% CI=0,826 do 1,125), co przemawia za równoważnym przeżyciem. Ogólny odsetek odpowiedzi nie różnił się pomiędzy ramionami leczenia (UFT/LV, 11,7%; 5-FU/LV, 14,5%; p=0,232). Mediana czasu do progresji preferowała 5-FU/LV (UFT/LV, 3,5 miesiąca; 5-FU/LV, 3,8 miesiąca; p=0,011), z podobną, znamiennie niższą toksycznością w przypadku UFT/LV w porównaniu z pierwszym badaniem (34). Zdajemy sobie sprawę z ograniczonego stosowania UFT na świecie, warto jednak wspomnieć, że na podstawie powyższych wyników National Institute of Clinical Excellence zatwierdził jej stosowanie w Wielkiej Brytanii. Wreszcie, UFT jest nadal przeciwwskazana w przypadkach całkowitego niedoboru DYPD, a w przypadkach częściowego niedoboru sugerowano zmniejszoną dawkę początkową (12, 35, 36).

Fluoropirymidyny wiążą się z ryzykiem kardiotoksyczności. W niedawnym doskonałym przeglądzie literatury dokonanym przez Kelly i wsp. stwierdzono, że ogólna częstość występowania kardiotoksyczności mieści się w przedziale 0,55-19%, ze średnią 5% i medianą 3,85% (37). Dławica piersiowa wydaje się być najczęstszym objawem, z bólem w klatce piersiowej występującym u 19% pacjentów podczas leczenia (38). Saif i wsp. podali, że dławica piersiowa wystąpiła u 45% pacjentów z kardiotoksycznością związaną z 5-FU, podczas gdy zawał mięśnia sercowego obserwowano u 22%, arytmię u 23%, ostry obrzęk płuc u 5%, zatrzymanie akcji serca i zapalenie osierdzia u 1,4%, a niewydolność serca u 2% (39). Ponadto donoszono, że stosowanie bolusa wiąże się z mniejszym ryzykiem kardiotoksyczności (1,6-3%), w przeciwieństwie do przedłużonych wlewów, w przypadku których odnotowano zdarzenia sercowe na poziomie 7,6-18% (40, 41).

Mechanizm, za pomocą którego 5-FU wywołuje toksyczność sercową, jest w dużej mierze nieznany. Jednym z najczęstszych wyjaśnień w literaturze jest wywołany przez 5-FU skurcz naczyń wieńcowych (42,43). Ponadto, 5-FU wydaje się indukować bezpośrednie zwężenie naczyń na komórkach mięśni gładkich, co okazało się być zależne od kinazy białkowej C (44). Zwiększona trombogenność śródbłonka została zidentyfikowana w modelach zwierzęcych leczonych 5-FU, wskazując na toksyczne działanie 5-FU na komórki śródbłonka (45). Ponadto, istnieją dowody potwierdzające bezpośredni toksyczny wpływ na komórki mięśnia sercowego, z różnymi wzorcami patologii wywołanymi w modelach zwierzęcych, w zależności od dawki i częstotliwości podawania 5-FU; w tym badaniu, pojedyncza dawka bolusa 5-FU wywołała masywny krwotoczny zawał mięśnia sercowego ze skurczami proksymalnych tętnic wieńcowych, podczas gdy powtarzane niższe dawki 5-FU naśladowały toksyczne zapalenie mięśnia sercowego (46). Wreszcie, sugeruje się rolę metabolitów 5-FU w patogenezie kardiotoksyczności; 5-FU jest katabolizowany do alfa-fluoro-beta alaniny, a następnie do fluorooctanu, ten ostatni jest inhibitorem cyklu Krebsa i znaną substancją kardiotoksyczną (47). Nie stwierdzono bezpośredniego związku kardiotoksyczności związanej z fluoropirymidynami z niedoborem DYPD, a w niewielkich seriach przypadków nie wykazano polimorfizmu DYPD w badanych patentach (48). To ostatnie wskazuje, że mechanizmy zaangażowane w kardiotoksyczność są prawdopodobnie niezależne od poziomu funkcji DYPD.

Raltitreksed jest kolejnym inhibitorem TYMS, który mógłby potencjalnie służyć jako alternatywne podejście terapeutyczne po wykazaniu kardiotoksyczności związanej z fluoropirymidynami. Jest to cząsteczka rozpuszczalna w wodzie, która dostaje się do komórek poprzez zredukowany transporter folianów (RFC) i receptory folianów (FR) (49). RFC ulega ekspresji zarówno w komórkach prawidłowych, jak i nowotworowych, natomiast niektóre izoformy FR ulegają ekspresji głównie w komórkach nowotworowych (50, 51). Po wniknięciu do komórki raltitreksed ulega poli-glutaminacji, co powoduje silniejsze hamowanie TYMS i wewnątrzkomórkowe zatrzymanie cząsteczki przez dłuższy czas, co pozwala na 3-tygodniowe podawanie leku (52).

Raltitreksed porównywano z 5-FU w kilku badaniach klinicznych, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniach z innymi cytostatykami. Mediana przeżycia w przypadku stosowania raltitreksedu wynosiła 9,7-10,9 miesiąca, co było porównywalne z przeżyciem obserwowanym w przypadku monoterapii 5-FU i leukoworyną (10-12,7 miesiąca) (53). Ponadto, w połączeniu z oksaliplatyną, raltitreksed wykazał wyższy odsetek odpowiedzi (45%) i podobne przeżycie całkowite (15,6 miesiąca) oraz przeżycie wolne od progresji choroby, w porównaniu z chemioterapią 5-FU, LV, oksaliplatyną (FOLFOX) (odpowiednio 36%, 17,2 miesiąca i 8,7 miesiąca). W dwóch badaniach wykazano jednak lepszy czas do progresji w przypadku stosowania 5-FU plus LV w porównaniu z monoterapią raltitreksedem (53, 54).

Raltitreksed był dobrze tolerowany i wykazywał inny profil toksyczności niż 5-FU; wiązał się z istotnie mniejszym ryzykiem toksyczności hematologicznej, biegunki i zapalenia błon śluzowych, ale większą częstością występowania podwyższonych transaminaz i osłabienia. Zdarzenia sercowe nie były związane ze stosowaniem raltitreksedu i opisywano przypadki, w których ponowne zakwalifikowanie do leczenia raltitreksedem pacjentów, u których wcześniej wystąpiła kardiotoksyczność związana z 5-FU, okazało się bezpiecznym podejściem (53-55).

• Received January 14, 2014.
• Revision received February 20, 2014.
• Accepted February 21, 2014.

• Copyright© 2014 International Institute of Anticancer Research (Dr. John G. Delinassios), All rights reserved

↵

1. Miwa M,
2. Ura M,
3. Nishida M,
4. Sawada N,
5. Ishikawa T,
6. Mori K,
7. Shimma N,
8. Umeda I,
9. Ishitsuka H

: Design of a novel oral fluoropyrimidine carbamate, capecitabine, which generates 5-fluorouracil selectively in tumours by enzymes concentrated in human liver and cancer tissue. Eur J Cancer 34(8): 1274-1281,1998.

↵

1. Walko CM,
2. Lindley C

: Capecitabine: A review. Clin Ther 27(1): 23-44, 2005.

↵

1. Blackledge G

: New developments in cancer treatment with the novel thymidylate synthase inhibitor Raltitrexed (’Tomudex’). Br J Cancer 77(Suppl 2): 29-37, 1998.

↵

1. Gill S,
2. Thomas RR,
3. Goldberg RM

: Review article: Colorectal cancer chemotherapy, Aliment Pharmacol Ther 18(7): 683-692, 2003.

↵

1. Borràs E,
2. Dotor E,
3. Arcusa A,
4. Gamundi MJ,
5. Hernan I,
6. de Sousa Dias M,
7. Mañé B,
8. Agúndez JA,
9. Blanca M,
10. Carballo M

: High-resolution melting analysis of the common c.1905+1G>A mutacja powodująca niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej i śmiertelną toksyczność 5-fluororacilu. Front Genet 3(artykuł 312): 1-8, 2012.

↵

1. Mercier C,
2. Ciccolini J

: Profiling dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency in patients with cancer undergoing 5-fluorouracil/capecitabine therapy. Clin Colorectal Cancer 6(4): 288-96, 2006.

↵

1. Scriver CR,
2. Beaudet AL,
3. Sly WS,
4. Childs B,
5. Valle D,
6. Kinzler KW,
7. Vogelstein B

1. Webster DR,
2. Becroft DMO,
3. van Gennip AH,
4. Van Kuilenburg ABP

: Dziedziczna kwasica orotowa i inne zaburzenia metabolizmu pirymidyn. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease (Metaboliczne i molekularne podstawy chorób dziedzicznych). Eighth Edition. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Childs B, Valle D, Kinzler KW, Vogelstein B (eds.). McGraw-Hill Book Company, pp. 2663-2702, 2001.

↵

1. Van Kuilenburg AB,
2. Baars JW,
3. Meinsma R,
4. van Gennip AH

: Lethal 5-fluororacil toxicity associated with a novel mutation in the dihydropyrimidine dehydrogenase gene. Ann Oncol 14(2): 341-342, 2003.

↵

1. Saif MW,
2. Syrigos K,
3. Mehra R,
4. Mattison LK,
5. Diasio RB

: Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DYPD) w nowotworach złośliwych przewodu pokarmowego: Doświadczenie z czterech lat. Pakistan J Med Sci Q 23(6): 832-839, 2007.

↵

1. Yen JL,
2. McLeod HL

: Should DYPD analysis be required prior to prescribing fluoropyrimidines? Eur J Cancer 43(6): 1011-1016, 2007.

↵

1. Cubero DI,
2. Del Giglio A

: Tegafur-uracil (UFT) w niższych dawkach jest bezpieczny w leczeniu raka jelita grubego u pacjentów z częściowym niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej: A proof of principle. Ther Adv Med Onc 5(1): 93-94, 2013.

↵

1. Ciccolini J,
2. Gross E,
3. Dahan L,
4. Lacarelle B,
5. Mercier C

: Rutynowe badanie niedoboru dehydrogenazy dihydropirymidynowej w celu przewidywania ciężkich toksyczności związanych z 5-fluororacylem: Szum czy nadzieja? Clin Colorectal Cancer 9(4): 224-228, 2010.

↵

1. Morel A,
2. Boisdron-Celle M,
3. Fey L,
4. Soulie P,
5. Craipeau MC,
6. Traore S,
7. Gamelin E

: Clinical relevance of different dihydropyrimidine dehydrogenase gene single nucleotide polymorphisms on 5-fluorouracil tolerance. Mol Cancer Ther 5(11): 2895-2904, 2006.

↵

1. Schwab M,
2. Zanger UM,
3. Marx C,
4. Schaeffeler E,
5. Klein K,
6. Dippon J,
7. Kerb R,
8. Blievernicht J,
9. Fischer J,
10. Hofmann U,
11. Bokemeyer C,
12. Eichelbaum M

: Role of genetic and nongenetic factors for fluorouracil treatment-related severe toxicity: A prospective clinical trial by the German 5-FU Toxicity Study Group. J Clin Oncol 26(13): 2131-2138, 2008.

↵

1. Saif MW

: Dihydropyrimidine dehydrogenase gene (DPYD) polymorphism among Caucasian and non-Caucasian patients with 5-FU- and capecitabine-related toxicity using full sequencing of DPYD. Cancer Genomics Proteomics 10(2): 89-92, 2010.

↵

1. Amstutz U,
2. Froehlich TK,
3. Largiadèr CR

: Dihydropyrimidine dehydrogenase gene as a major predictor of severe 5-fluorouracil toxicity. Pharmacogenomics 12(9): 1321-36, 2011.

1. Wei X,
2. Elizondo G,
3. Sapone A,
4. McLeod HL,
5. Raunio H,
6. Fernandez-Salguero P,
7. Gonzalez FJ

: Characterisation of the human Dihydropyrimidine dehydrogenase gene. Genomics 51(3): 391-400, 1998.

↵

DPYD dehydrogenaza dihydropirymidynowa , http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1806.

↵

1. Wei X,
2. McLeod HL,
3. McMurrough J,
4. Gonzalez FJ,
5. Fernandez-Salguero P

: Molekularne podstawy niedoboru dehydrogenazy dihydropi-rimidynowej i toksyczności 5-fluororacilu. J Clin Invest 98(3): 610-615, 1996.

↵

1. Raida M,
2. Schwabe W,
3. Häusler P,
4. Van Kuilenburg AB,
5. Van Gennip AH,
6. Behnke D,
7. Höffken K

: Prevalence of a common point mutation in the dihydropyrimidine dehydrogenase gene within the 5′ splice donor site of intron 14 in patients with severe 5-FU-related toxicity compared to controls. Clin Cancer Res 7(9): 2832-2839, 2001.

↵

1. Van Kuilenburg ABP

: Dihydropyrimidine dehydrogenase and the efficacy and toxicity of 5-fluorouracil. Eur J Cancer 40(7): 939-950, 2004.

↵

1. Ezzeldin H,
2. Johnson MR,
3. Okamoto Y,
4. Diasio R

: Denaturing high-performance liquid chromatography analysis of the DPYD gene in patients with lethal 5-fluorouracil toxicity. Clin. Cancer Res 9(8): 3021-3028, 2003.

↵

1. Johnson MR,
2. Wang K,
3. Diasio RB

: Profound dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency resulting from a novel compound heterozygote genotype. Clin Cancer Res 8(3): 768-774, 2002.

↵

1. Collie-Duguid ESR,
2. Etienne MC,
3. Milano G,
4. McLeod HL

: Known variant DPYD alleles do not explain DYPD deficiency in cancer patients. Pharmacogenetics 10(3): 217-223, 2000.

↵

1. Ezzeldin HH,
2. Lee AM,
3. Mattison LK,
4. Diasio RB

: Methylation of the DPYD promoter: Alternatywny mechanizm dla niedoboru dehydrogenazy dihydropirymidynowej u pacjentów z nowotworami. Clin Cancer Res 11(24 Pt 1): 8699-8705, 2005.

1. Savva-Bordalo J,
2. Ramalho-Carvalho J,
3. Pinheiro M,
4. Costa VL,
5. Rodrigues A,
6. Dias PC,
7. Veiga I,
8. Machado M,
9. Teixeira MR,
10. Henrique R,
11. Jerónimo C

: Metylacja promotora i duże wewnątrzgenetyczne rearanżacje DPYD nie mają wpływu na ciężką toksyczność chemioterapii opartej na 5-fluorouracilu u pacjentów z rakiem przewodu pokarmowego. BMC Cancer 10: 470, 2010.

↵

1. Amstutz U,
2. Farese S,
3. Aebi S,
4. Largiader CR

: Hypermethylation of the DPYD promoter region is not a major predictor of severe toxicity in 5-fluorouracil based chemotherapy. J Exp Clin Cancer Res 27: 54, 2008.

↵

1. van Kuilenburg AB,
2. Meijer J,
3. Mul AN,
4. Meinsma R,
5. Schmid V,
6. Dobritzsch D,
7. Hennekam RC,
8. Mannens MM,
9. Kiechle M,
10. Etienne-Grimaldi MC,
11. Klümpen HJ,
12. Maring JG,
13. Derleyn VA,
14. Maartense E,
15. Milano G,
16. Vijzelaar R,
17. Gross E

: Intrageniczne delecje i głęboka intronowa mutacja wpływająca na splicing pre-mRNA w genie dehydrogenazy dihydropirymidynowej jako nowe mechanizmy powodujące toksyczność 5-fluorouracilu. Hum Genet 128(5): 529-538, 2010.

↵

1. Largillier R,
2. Etienne-Grimaldi MC,
3. Formento JL,
4. Ciccolini J,
5. Nebbia JF,
6. Ginot A,
7. Francoual M,
8. Renée N,
9. Ferrero JM,
10. Foa C,
11. Namer M,
12. Lacarelle B,
13. Milano G

: Pharmacogenetics of capecitabine in advanced breast cancer patients. Clin Cancer Res 12(18): 5496-5502, 2006.

↵

1. Kristensen MH,
2. Pedersen PL,
3. Melsen GV

: Variants in the dihydropyrimidine dehydrogenase, methylenetetrahydrofolate reductase and thymidylate synthase predict early toxicity of 5-fluorouracil in colorectal cancer patients. J Int Med Res 38(3): 870-83, 2010.

↵

1. Ciccolini J,
2. Mercier C,
3. Evrard A,
4. Dahan L,
5. Boyer JC,
6. Duffaud F,
7. Richard K,
8. Blanquicett C,
9. Milano G,
10. Blesius A,
11. Durand A,
12. Seitz JF,
13. Favre R,
14. Lacarelle B

: A rapid and inexpensive method for anticipating severe toxicity to fluorouracil and fluorouracil-based chemotherapy. Ther Drug Monit 28: 678-685, 2006.

↵

1. Carmichael J,
2. Popiela T,
3. Radstone D,
4. Falk S,
5. Borner M,
6. Oza A,
7. Skovsgaard T,
8. Munier S,
9. Martin C

: Randomized comparative study of tegafur/uracil and oral leucovorin versus parenteral fluorouracil and leucovorin in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 20(17): 3617-3627, 2002.

↵

1. Douillard JY,
2. Hoff PM,
3. Skillings JR,
4. Eisenberg P,
5. Davidson N,
6. Harper P,
7. Vincent MD,
8. Lembersky BC,
9. Thompson S,
10. Maniero A,
11. Benner SE

: Multicentralne badanie III fazy uracylu/tegafuru i doustnej leukoworyny w porównaniu z fluorouracylem i leukoworyną u pacjentów z wcześniej nieleczonym przerzutowym rakiem jelita grubego. J Clin Oncol 20(17): 3605-3616, 2002.

↵

1. Deenen MJ,
2. Cats A,
3. Beijnen JH,
4. Schellens JH

: Standardowa dawka tegafur-uracylu (UFT) nie jest bezpieczną alternatywą u pacjentów z częściowym niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej. Ther Adv Med Oncol 5(1): 91-92, 2013.

↵

1. Cubero DI,
2. Cruz FM,
3. Santi P,
4. Silva ID,
5. Del Giglio A

: Tegafur-uracil jest bezpieczną alternatywą w leczeniu raka jelita grubego u pacjentów z częściowym niedoborem dehydrogenazy dihydropirymidynowej: A proof of principle. Ther Adv Med Oncol 4(4): 167-172, 2012.

↵

1. Kelly C,
2. Bhuva N,
3. Harrison M,
4. Buckley A,
5. Saunders M

: Use of raltitrexed as an alternative to 5-fluorouracil and capecitabine in cancer patients with cardiac history. Eur J Cancer 49(10): 2303-2310, 2013.

↵

1. Wacker A,
2. Lersch C,
3. Scherpinski U,
4. Reindl L,
5. Seyfarth M

: High incidence of angina pectoris in patients treated with 5-fluorouracil: Planowe badanie obserwacyjne z udziałem 102 pacjentów. Oncology 65: 108-112, 2003.

↵

1. Saif MW,
2. Shah MM,
3. Shah AR

: Fluoropyrimidine-associated cardiotoxicity: Revisited. Expert Opin Drug Saf 8(2): 191-202, 2009.

↵

1. Sorrentino MF,
2. Kim J,
3. Foderaro AE,
4. Truesdell AG

: 5-fluororacil induced cardiotoxicity: review of the literature. Cardiol J 19(5): 453-458, 2012.

↵

1. Meydan N,
2. Kundak I,
3. Yavuzsen T,
4. Oztop I,
5. Barutca S,
6. Yilmaz U,
7. Alakavuklar MN

: Cardiotoxicity of de Gramont’s regimen: incidence, clinical characteristics and long term follow up. Jpn J Clin Oncol 35(5): 265-270, 2005.

↵

1. Connolly S,
2. Scott P,
3. Cochrane D,
4. Harte R

: A case report of 5-fluorouracil-induced coronary artery vasospasm. Ulster Med J 79(3): 135-136, 2010.

↵

1. Tsiamis E,
2. Synetos A,
3. Stefanadis C

: Capecitabine may induce coronary artery vasospasm. Hellenic J Cardiol 53(4): 320-323, 2012.

↵

1. Mosseri M,
2. Fingert HJ,
3. Varticovski L,
4. Chokshi S,
5. Isner JM

: In vitro evidence that myocardial ischemia resulting from 5-fluorouracil chemotherapy is due to protein kinase C-mediated vasoconstriction of vascular smooth muscle. Cancer Res 53(13): 3028-3033, 1993.

↵

1. Cwikiel M,
2. Eskilsson J,
3. Wieslander JB,
4. Stjernquist U,
5. Albertsson M

: The appearance of endothelium in small arteries after treatment with 5-fluorouracil. An electron microscopic study of late effects in rabbits. Scanning Microsc 10(3): 805-818, 1996.

↵

1. Tsibiribi P,
2. Bui-Xuan C,
3. Bui-Xuan B,
4. Lombard-Bohas C,
5. Duperret S,
6. Belkhiria M,
7. Tabib A,
8. Maujean G,
9. Descotes J,
10. Timour Q

: Cardiac lesions induced by 5-fluorouracil in the rabbit. Hum Exp Toxicol 25(6): 305-309, 2006.

↵

1. Matsubara I,
2. Kamiya J,
3. Imai S

: Cardiotoxic effects of 5-fluorouracil in the guinea pig. Jpn J Pharmacol 30(6): 871-879, 1980.

↵

1. Saif MW,
2. Garcon MC,
3. Rodriguez G,
4. Rodriguez T

: Bolus 5-fluorouracil jako alternatywa u pacjentów z kardiotoksycznością związaną z infuzją 5-fluorouracilu i kapecytabiny: seria przypadków. In Vivo 27(4): 531-534, 2013.

↵

1. Zhao R,
2. Matherly LH,
3. Goldman ID

: Membrane transporters, and folate homeostasis: intestinal absorption and transport into systemic compartments and tissues, Expert Rev Mol Med 11: e4, 2009.

↵

1. Whetstine JR,
2. Flatley RM,
3. Matherly LH

: The human reduced folate carrier gene is ubiquitously and differentially expressed in normal human tissues: identification of seven non-coding exons and characterization of a novel promoter. Biochem J 367(Pt 3): 629-640, 2002.

↵

1. Ross JF,
2. Chaudhuri PK,
3. Ratnam M

: Differential regulation of folate receptor isoforms in normal and malignant tissues in vivo and in established cell lines. Fizjologiczne i kliniczne implikacje. Cancer 73(9): 2432-2443, 1994.

↵

1. Hagner N,
2. Joerger M

: Cancer chemotherapy: Targeting folinic acid synthesis. Cancer Manag Res 2: 293-301, 2010.

↵

1. Van Cutsem E,
2. Cunningham D,
3. Maroun J,
4. Cervantes A,
5. Glimelius B

: Raltitrexed: current clinical status and future directions. Ann Oncol 13(4): 513-522, 2002.

↵

1. Gravalos C,
2. Salut A,
3. García-Girón C,
4. García-Carbonero R,
5. León AI,
6. Sevilla I,
7. Maurel J,
8. Esteban B,
9. García-Rico E,
10. Murias A,
11. Cortés-Funes H

: A randomized phase II study to compare oxaliplatin plus 5-FU and leucovorin (FOLFOX4) versus raltitrexed plus oxaliplatin as first-line chemotherapy for advanced colorectal cancer. Clin Transl Oncol 14(8): 606-612, 2012.

↵

1. Köhne CH,
2. Thuss-Patience P,
3. Friedrich M,
4. Daniel PT,
5. Kretzschmar A,
6. Benter T,
7. Bauer B,
8. Dietz R,
9. Dörken B

: Raltitrexed (tomudex): an alternative drug for patients with colorectal cancer and 5-fluorouracil associated cardiotoxicity. Br J Cancer 77(6): 973-977, 1998.