Badanie przeprowadzone w 2003 roku przez Instytut Badań Biomedycznych i Farmaceutycznych w Norymberdze wykazało, że ponad 90% banknotów euro zawierało ślady kokainy. W 2009 r. Uniwersytet Massachusetts podał podobne wyniki w odniesieniu do banknotów amerykańskich. W obu przypadkach jako główną przyczynę zanieczyszczenia podano używanie zwiniętych banknotów do „wciągania” kokainy, choć w obu badaniach przyznano, że przenoszenie banknotów w maszynach do wydawania lub liczenia gotówki wyolbrzymiło skalę tego „rekreacyjnego” używania waluty.
Chociaż ten wariant podawania leku do nosa nie występuje w żadnej z ustalonych farmakopei, badania te przypominają, że nos jest uznawany za bardzo wygodny sposób podawania leków, niezależnie od tego, czy są one formalnie przepisane, czy nie. Rdzenne ludy Ameryki Północnej i Południowej już przed wiekami stosowały donosowe podawanie tabaki i różnych psychotropowych mikstur ziołowych. Zapisy indyjskie i perskie pokazują, że lekarze i aptekarze szeroko wykorzystywali nos do leczenia różnych schorzeń już w średniowieczu.
W Europie i Stanach Zjednoczonych podawanie przez nos cieszyło się rosnącym zainteresowaniem od lat 80-tych XX wieku; w rezultacie w ciągu ostatnich trzech dziesięcioleci niektóre doskonałe badania, wraz z bardzo innowacyjnym rozwojem preparatów i urządzeń, ujawniły znaczące możliwości w zakresie podawania przez nos, co spowodowało znaczny wzrost rynku na przełomie wieków. W zależności od tego, które badanie zostanie przeczytane, globalny rynek donosowego podawania leków jest obecnie szacowany na około 8,5 mld USD. Na przełomie wieków wzrost rynku produktów donosowych wynosił około 20% rocznie, choć obecnie jest on bliższy 6%. Podawanie donosowe jest nadal bardzo obiecujące, ale powinniśmy również zdawać sobie sprawę, że podawanie donosowe nie jest pozbawione wyzwań.
Dlaczego, co, gdzie i jak?
Wcześniej, we wczesnych latach 90-tych, pamiętam, jak starsza osoba z jednej z głównych firm farmaceutycznych ostro odrzuciła podawanie donosowe jako „coś na katar i niewiele więcej”. Biorąc pod uwagę, że w tym czasie zespół opracowywał udane urządzenie donosowe do terapii systemowej na bazie hormonów, a wcześniej pracował nad wieloma innymi innowacyjnymi terapiami donosowymi, byłem nieco oburzony. Jednak dla każdego, kto działa poza tymi dziedzinami, w których nos stanowił obiecującą drogę podawania leku, wyrażony pogląd był być może zrozumiały. Obecnie istnieje większa świadomość dotycząca podawania leków za pomocą urządzeń w ogóle, a w szczególności podawania ich przez nos. Gdzie zatem znajdują się główne punkty, w których podawanie leków przez nos ma coś do zaoferowania i dlaczego może być lepsze od alternatywnych, być może lepiej rozumianych dróg podawania leków?
– Zacznijmy od tego, dlaczego
Nos stanowi duży obszar silnie unaczynionej, dostępnej błony śluzowej. Dostarczanie jest nieinwazyjne i pozwala na uniknięcie metabolizmu wątrobowego pierwszego przejścia, z doskonałą biodostępnością i szybkim początkiem działania w wielu przypadkach. Uznanie tych atrybutów było głównym czynnikiem szybkiego rozwoju leków dostarczanych drogą donosową, szczególnie w zastosowaniach ogólnoustrojowych, w latach 80-tych i 90-tych.
– Zatem jakie schorzenia i terapie są odpowiednie dla drogi donosowej?
Kłopoty z nosem są nadal uciążliwe i, co nie jest wielką niespodzianką, dostępne bez recepty środki udrożniające i leki przeciwalergiczne nadal stanowią 70-80% wartości rynku leków donosowych. Segment ten to przede wszystkim duże ilości produktów w niskich cenach. Pozostała część rynku składa się prawie w całości z szeregu systemowych terapii na receptę, charakteryzujących się niższym wolumenem sprzedaży, ale znacznie wyższymi cenami produktów. Leki i leczone schorzenia obejmują następujące elementy:
- Szczepionki: Wyściółka błony śluzowej nosa stanowi doskonałe miejsce do szczepień. FluMist®/Fluenz” na grypę jest licencjonowany w UE i USA, a szczepionki na wiele innych chorób są w trakcie opracowywania, w tym na grypę H1N1, norowirusy i wirusa Zachodniego Nilu.
- Hormony: Istnieje znaczne zainteresowanie w nosowej dostawy szeregu hormonów, w tym hormonu przytarczyc (PTH), w leczeniu osteoporozy, i ludzkiego hormonu wzrostu (HGH). Wyniki porównywalne z podawaniem w zastrzykach są deklarowane dla donosowego HGH.
- OUN: Sumatryptan, do łagodzenia migreny, został po raz pierwszy wprowadzony jako aerozol do nosa przez firmę Glaxo w 1997 r., zapewniając szybko działającą, bezigłową alternatywę dla zastrzyków. AstraZeneca wprowadziła wersję aerozolu do nosa do leczenia migreny Zolmitriptan w 2002 roku.
- Przełomowy ból nowotworowy: PecFent® został wprowadzony na rynek przez firmę Archimedes Pharma w 2010 r. jako aerozol do nosa zawierający Fentanyl, silny opioidowy lek przeciwbólowy, opracowany tak, aby żelował w kontakcie z błoną śluzową nosa, skąd jest szybko wchłaniany w celu zapewnienia ulgi.
- Leki ratunkowe: Midazolam podawany donosowo w leczeniu napadów padaczkowych jest prosty, szybki, nie wymaga użycia igieł i ma bardzo szybki początek działania. Wyniki są zachęcające i wkrótce spodziewane jest zatwierdzenie leku w UE. Alternatywne drogi podawania (iniekcje dożylne lub doodbytnicze) wymagają użycia igieł, mogą być niewygodne w użyciu i mają opóźniony początek działania.
- Przedawkowanie heroiny: Innym obszarem leczenia ratunkowego jest przedawkowanie heroiny. Nalokson, antagonista opioidów, który odwraca skutki przedawkowania opioidów, okazał się wysoce skuteczny w postaci podawanej donosowo, z podobnymi zaletami jak w przypadku leczenia ratunkowego w przypadku napadów drgawkowych.
Ogólnie rzecz biorąc, leki lipofilne łatwiej wchłaniają się przez nos niż leki hydrofilne, chociaż opracowano preparaty kompensujące słabe wchłanianie tych ostatnich. Również, jeśli chodzi o masę cząsteczkową, 1kDa jest ogólnie uważana za praktyczną granicę, ale ponownie, innowacyjne formuły i ulepszacze zostały opracowane, aby umożliwić dostarczanie większych cząsteczek, takich jak PTH, na przykład, o masie cząsteczkowej 4,18 kDa.
– Co do miejsca?
Jasne, wsadzamy lek do nosa – czy to wszystko? No nie, nie do końca. Nos jest złożonym organem. Jego przednia część (część widoczna) jest w dużej mierze wyścielona nierogowaciejącym nabłonkiem płaskim i nie jest preferowanym miejscem podawania leków. W przypadku większości zastosowań ogólnoustrojowych, turbinki lub konchy, spiralne elementy znajdujące się po bokach dróg nosowych i pokryte rzęsistą błoną śluzową, są miejscem, w którym głównie odbywa się wchłanianie. Region węchowy, znajdujący się w „dachu” jamy nosowej, ma kluczowe znaczenie dla dostarczania do OUN; włókna nerwowe z opuszki węchowej (w obrębie mózgowia przedniego) rozciągają się przez cienką, perforowaną część czaszki (płytę bruzdowatą) do dużej gęstości węchowych komórek receptorowych w jamie nosowej. Tworzą one połączenie z nosa do mózgu, omijając barierę krew-mózg.
– Wreszcie, jak
Technika użytkownika i projekt urządzenia dla maksymalnej użyteczności są jednym aspektem tego tematu, podczas gdy uzyskanie właściwego składu jest drugim. Zawsze najlepiej jest rozważyć formułę i projekt urządzenia w tym samym czasie, na wczesnym etapie opracowywania jakiegokolwiek produktu złożonego, ale jest to szczególnie ważne w przypadku podawania do nosa. Zakres dostępnych urządzeń i preparatów jest szeroki, dlatego poniżej przedstawiono tylko kilka spostrzeżeń na najwyższym poziomie, dotyczących głównie aerozoli do nosa (najczęściej spotykany format w porównaniu z kroplami lub żelami):
Niełatwo oddzielić technikę obsługi od konstrukcji urządzenia:
Idealnie, wydajność aerozolu powinna być niezależna od operatora – korzystne są mechanizmy operacyjne, które „wyzwalają i dostarczają” przy ustalonym progu siły. Lokalizacja w nozdrzu jest oczywiście ważna – konstrukcje, które zachęcają do prawidłowego umieszczenia w nozdrzu i utrzymują pozycję urządzenia podczas uruchamiania, pomagają zachować spójność. Innowacyjne technologie urządzeń, takie jak nebulizator Aerogen z siatką do nosa, system dwukierunkowego podawania do nosa OptiNose lub system precyzyjnego podawania węchowego Impel Neuropharma Precision Olfactory Delivery (POD), zapewniają lepsze ukierunkowanie na kluczowe obszary w jamie nosowej. Dobra technologia urządzenia może zrobić dużą różnicę. Nie powinniśmy jednak zapominać, że przeczytanie dobrze przygotowanej instrukcji użytkowania (IFU) – i postępowanie zgodnie z nią – może naprawdę poprawić wyniki. Złych nawyków łatwo się nauczyć w przypadku produktów OTC, ponieważ wielu z nas po prostu wyrzuca IFU. Proste pomysły mogą być skuteczne; technika „kontralateralna” (lewa ręka, prawe nozdrze i odwrotnie) kieruje aerozol z dala od przegrody i w kierunku turbin.
Dawka płynu powyżej 100μl do nozdrza będzie generalnie skutkować stratą (do gardła lub na górną wargę). Nawet przy lub poniżej 100μl, rzęski nosowe oczyszczają śluz szybko i w sposób ciągły, więc wolno wchłaniany lek może zostać oczyszczony (trafiając do żołądka) przed wchłonięciem, co skutkuje niską skutecznością. Skuteczne okazały się preparaty, które zwiększają wchłanianie lub które sprzyjają przyleganiu do błony śluzowej, umożliwiając kontrolowane wchłanianie (takie jak PecFent®, patrz wyżej). Preparaty w proszku, a nie w płynie, są kolejną odpowiedzią na wyzwanie „100μl”, chociaż nadal trzeba sobie radzić z oczyszczaniem śluzówkowo-rzęskowym. Preparaty niezawierające konserwantów stają się coraz bardziej powszechne i pod wieloma względami są lepsze dla pacjenta, ale produkty wielodawkowe wymagają zmian w konstrukcji urządzenia, aby uniknąć zanieczyszczenia jego zawartości, biorąc pod uwagę, że urządzenia te są regularnie wprowadzane do nosa.
Wyrób jest interfejsem między lekiem a pacjentem, dlatego musi być niezawodny i skuteczny, a jednocześnie łatwy w prawidłowym użyciu. Aby preparat był skuteczny terapeutycznie, musi umożliwiać pobranie składnika aktywnego przez tkankę docelową. Jeśli wszystko jest dobrze dobrane, można uzyskać doskonałe wyniki – podejście fragmentaryczne może być mniej niż zadowalające.
Nigdy nic nie jest jednak proste…
I tak jest z donosowym podawaniem leków. Napotkano pewne problemy, w tym:
Uszkodzenie przegrody nosowej, zwłaszcza przy częstym stosowaniu leków udrożniających dostępnych bez recepty. Bez wątpienia może dojść do uszkodzeń – począwszy od stwardnienia i bolesności, aż do (bardzo rzadkich) przypadków perforacji. Jednakże IFU zazwyczaj określają, że produkty te nie powinny być stosowane dłużej niż przez trzy do pięciu dni, podczas gdy większość przypadków uszkodzenia przegrody nosowej występuje po dłuższym okresie stosowania. Abstrahując od kwestii uszkodzenia przegrody nosowej, „przekrwienie z odbicia” – gdzie środek udrożniający staje się nieskuteczny przy nadmiernym stosowaniu – oznacza, że ignorowanie IFU jest bezcelowe, jak również potencjalnie szkodliwe.
Zwiększone ryzyko zachorowania na raka było związane z długotrwałym stosowaniem kalcytoniny donosowej w leczeniu osteoporozy. W związku z tym spraye do nosa z kalcytoniną zostały wycofane z rynku europejskiego w sierpniu 2012 roku, w USA od marca 2013 roku, a w Kanadzie od października 2013 roku. To powiedziawszy, warto dodać, że kalcytonina w zastrzykach również obecnie niesie ostrzeżenia dotyczące długotrwałego stosowania i zwiększonego ryzyka raka.
W październiku 2000 r. w Szwajcarii zastosowano nowo licencjonowaną donosową inaktywowaną szczepionkę przeciwko grypie, ale wśród leczonych zgłoszono 46 przypadków porażenia Bella. Późniejsze badania wykazały, że mogło to być związane z zastosowanym specyficznym adiuwantem, jednak szczepionka została wycofana. Mimo to szczepienia donosowe są nadal szeroko akceptowane przez organy regulacyjne.
Tak jak w przypadku każdego innego leku lub produktu skojarzonego, mogą pojawić się komplikacje i problemy. Tak więc, chociaż dokłada się wszelkich starań, aby zidentyfikować problemy przed dopuszczeniem do obrotu, czasami występują działania niepożądane, prowadzące niekiedy do wycofania produktu.
Co dalej?
Podawanie donosowe nie jest uniwersalnym panaceum, ale nie jest nim również żadna inna droga podania. Podanie donosowe może jednak zrobić kilka rzeczy bardzo dobrze i ma pewne zalety, w tym eliminację ostrych narzędzi, względną łatwość użycia i akceptację przez pacjenta. Podawanie donosowe zostało już wykorzystane do zmiany przeznaczenia kilku istniejących leków i prawdopodobnie możemy spodziewać się większej liczby zastosowań podawania donosowego w ramach „zarządzania cyklem życia”. Ale jeśli spojrzymy dalej w kierunku horyzontu, co wtedy?
Dostarczanie leków biologicznych do leczenia schorzeń OUN, takich jak choroba Parkinsona, Alzheimera i udar mózgu, jest misją od wielu lat. Zarówno OptiNose, jak i Impel twierdzą, że mają lepszy dostęp do rejonu węchowego, a w kwietniu 2013 r. firma Impel Neuropharma opublikowała wyniki pokazujące, że ich urządzenie POD było w stanie zdeponować znakowany radem tripeptyd w głębokiej jamie nosowej, a następnie szybko i znacząco dostarczyć go do OUN.
Jest również zainteresowanie możliwością dostarczania terapii opartych na komórkach w celu leczenia zaburzeń neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Parkinsona. Bardzo interesujące badanie, przeprowadzone w 2011 roku przez Szpital Uniwersytecki w Tybindze, wykazało, że mezenchymalne komórki macierzyste, dostarczone do mózgów szczurów przez węch nosowy, spowodowały znaczną odbudowę uszkodzeń neurodegeneracyjnych i funkcji motorycznych.
To tylko kilka przykładów i jest zbyt wcześnie, aby sugerować, że spray do nosa może odwrócić skutki udaru lub podobnego schorzenia u ludzi w najbliższej przyszłości. Ale postęp, jaki dokonał się w ciągu ostatnich 30 lat, zasługuje na uznanie. W obszarach takich jak uśmierzanie bólu, terapie ratunkowe, dostarczanie hormonów i szczepionek, dostarczanie przez nos wciąż ma wiele do zaoferowania – pod warunkiem, że utrzymamy wspólny nacisk na lek, preparat, urządzenie dostarczające i pacjenta.
Podziękowania
Statystyki dotyczące dostarczania przez nos mają tendencję do łączenia się z tymi dotyczącymi dostarczania przez drogi oddechowe, pomimo faktu, że ogólnie rzecz biorąc, jedynym wspólnym czynnikiem jest związek z drogami oddechowymi. W związku z tym trudno jest uzyskać konkretne dane liczbowe dotyczące rynku leków donosowych. Zespół pragnie zatem podziękować dr René Bommerowi za zgodę na wykorzystanie danych dotyczących rynku leków donosowych, zbadanych i opublikowanych przez PharmAccel Consulting, a także za pomocne rady i przydatne obserwacje dotyczące rynku leków donosowych.