Octan abirateronu
Mechanizm działania
Octan abirateronu jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z prednizonem w leczeniu pacjentów z przerzutowym CRPC, którzy otrzymywali wcześniej chemioterapię zawierającą docetaksel. Abirateron jest strukturalnym analogiem pregnenolonu i hamuje enzym niezbędny do syntezy androgenów, 17α-hydroksylazę/C17,20-liazę (CYP17), występujący w jądrach, prostacie i tkance nadnerczy. Zahamowanie CYP17 powoduje zmniejszenie syntezy androgenów w jądrach, nadnerczach i tkance gruczołu krokowego, co skutkuje zmniejszeniem stężenia testosteronu i innych androgenów w surowicy. Abirateron jest bardziej selektywny i specyficzny niż ketokonazol, który również był stosowany w leczeniu zaawansowanego raka gruczołu krokowego. Chociaż działanie abirateronu jest przede wszystkim ograniczone do wpływu na wytwarzanie androgenów, występuje reaktywny wzrost kortykotropiny wtórnie do odpowiedzi przysadki mózgowej na częściowe zahamowanie czynności nadnerczy, co może prowadzić do zwiększonego wytwarzania mineralokortykoidów. Może to prowadzić do hipokaliemii i nadciśnienia, które można zmniejszyć przez jednoczesne podawanie prednizonu.
Farmakokinetyka
Po podaniu doustnym, szczytowe stężenia abirateronu w osoczu osiągane są w ciągu 1,5-4 godzin (średnia 2). Podawanie z pokarmem zwiększa ekspozycję ogólnoustrojową abirateronu. Maksymalne stężenie (Cmax) było 7-krotnie większe po podaniu z posiłkiem niskotłuszczowym (7% tłuszczu, 300 kalorii) i 17-krotnie większe po podaniu z posiłkiem wysokotłuszczowym (57% tłuszczu, 825 kalorii) w porównaniu do stanu na czczo. Podobnie AUC było 5-krotnie wyższe po posiłku niskotłuszczowym i 10-krotnie wyższe po posiłku wysokotłuszczowym.
Po podaniu dawki 1000 mg Cmax w stanie stacjonarnym wynosiło 226 ng/mL, a AUC 1173 ng-h/mL. Wiązanie abirateronu z białkami wynosiło >99%, a średnia objętość dystrybucji 19,669 L. Octan abirateronu jest metabolizowany do abirateronu i wykazuje średni końcowy okres półtrwania wynoszący 12 godzin. Po podaniu octanu 14C-abirateronu 88% dawki zostało wyeliminowane z kałem, a 5% z moczem.
Podawanie
Abirateron jest dostępny w postaci tabletek 250 mg i jest podawany w dawce 1000 mg na dobę w skojarzeniu z prednizonem 5 mg podawanym dwa razy na dobę. Tabletki należy przyjmować w całości, na pusty żołądek, bez jedzenia przez 2 godziny przed i 1 godzinę po podaniu. Okres półtrwania abirateronu wydłużał się do 18 godzin u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i do 19 godzin u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Childa-Pugha) powinni otrzymywać 250 mg na dobę. Lek nie był badany u pacjentów z ciężkimi (klasa C wg Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Jeśli u pacjenta w trakcie leczenia wystąpi hepatotoksyczność, należy wstrzymać dawkę do czasu powrotu do zdrowia i ponownie włączyć dawkę 750 mg/dobę. Jeśli po podaniu dawki 750 mg wystąpi ponownie hepatotoksyczność, należy wstrzymać podawanie dawki do czasu powrotu do zdrowia i ponownie zastosować dawkę 500 mg/dobę. Jeśli hepatotoksyczność wystąpi ponownie po dawce 500 mg/dobę, należy przerwać leczenie.
We wczesnym badaniu wykazano, że podawanie samego abirateronu powodowało kompensacyjne zwiększenie stężenia hormonu luteinizującego w surowicy, które przezwyciężyło hamujące działanie abirateronu. Producent zaleca kontynuację stosowania agonistów LHRH u pacjentów otrzymujących abirateron i zamieszcza to zalecenie w informacjach dla pacjenta. Większość pacjentów w badaniach klinicznych otrzymywała wcześniej agonistów LHRH. Chociaż w większości badań nie stwierdzono, że kontynuowano podawanie agonistów LHRH, w większości z nich wskazano, że stężenie testosteronu w surowicy utrzymywało się na poziomie 50 ng/dl lub niższym (tab. 3), co najprawdopodobniej było wynikiem kontynuacji podawania LHRH. Kryteria kwalifikacji do badania obejmowały trwającą terapię deprywacji androgenowej oraz poziom testosteronu w surowicy 50 ng/dL lub mniej.
Działanie kliniczne
Kliniczne badania abirateronu podsumowano w Tabeli 3. Rozszerzenie części badania fazy 2 fazy 1/2 objęło 42 mężczyzn z CRPC niewrażliwym na chemioterapię, którzy mieli otrzymywać abirateron w dawce dobowej 1000 mg. Pierwszorzędowym punktem końcowym był spadek stężenia PSA o 50% lub więcej w dowolnym momencie po 12 tygodniach leczenia, a drugorzędowym punktem końcowym spadek stężenia PSA o 30% lub więcej. Mierzalne zmiany docelowe były identyfikowane i monitorowane za pomocą tomografii komputerowej. Śledzono również zmiany w liczbie krążących komórek nowotworowych (CTC) i medianę czasu do progresji PSA.
Zmniejszenie stężenia PSA o 50% lub więcej zaobserwowano u 28 pacjentów (67%), podczas gdy u 71% i 19% pacjentów wystąpiło odpowiednio zmniejszenie o 30% lub więcej i zmniejszenie o 90% lub więcej. Mierzalna choroba była obecna u 24 pacjentów, z których u 9 (37,5%) wystąpiła regresja odpowiadająca częściowej odpowiedzi. U szesnastu pacjentów (66%) z mierzalną chorobą nie stwierdzono progresji choroby w ciągu 6 miesięcy. Mediana czasu do progresji PSA wyniosła 225 dni. Liczba CTC spadła z wartości większej lub równej 5 do mniejszej niż 5 komórek/7,5 mL u 10 z 17 pacjentów, przy czym spadek o 30% lub większy zaobserwowano u 12 z 17 pacjentów. Deksametazon w dawce 0,5 mg/dobę dodano do schematu leczenia pacjentów, u których nastąpiła progresja choroby po podaniu abirateronu. Trzydziestu pacjentów otrzymywało deksametazon przez 12 lub więcej tygodni po progresji, a u 10 (33%) doszło do 50% lub większego spadku PSA, co autorzy zinterpretowali jako odwrócenie oporności na abirateron.
W małym badaniu 2. fazy podawano abirateron w dawce 1000 mg na dobę 47 mężczyznom z CRPC, u których wcześniej stosowano terapię docetakselem. Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie stężenia PSA o 50% lub więcej u 7 z pierwszych 35 pacjentów, po czym włączono do badania kolejnych pacjentów. Drugorzędowymi punktami końcowymi były spadek stężenia PSA o 30% lub więcej lub 90% lub więcej. Spadek stężenia PSA o 30% lub więcej, 50% lub więcej i 90% lub więcej zaobserwowano odpowiednio u 68%, 51% i 15% pacjentów. Trzydziestu pacjentów miało mierzalną chorobę, z których 8 (27%) uzyskało częściową odpowiedź. Mediana czasu do progresji PSA wynosiła 24 tygodnie.
Podobne wyniki uzyskano w innym badaniu fazy 2 przeprowadzonym przez tę samą grupę, z udziałem 58 mężczyzn z progresją CRPC z przerzutami, którzy wcześniej otrzymywali terapię docetakselem. Pacjenci ci otrzymywali abirateron w dawce 1000 mg dziennie plus prednizon w dawce 5 mg dwa razy dziennie. Pierwszorzędowym wynikiem był spadek stężenia PSA o 50% lub więcej. Dodatkowe wyniki obejmowały odpowiedź wśród pacjentów z mierzalną chorobą, zmiany w stanie sprawności, czas do progresji PSA i zmiany w liczbie CTC. Spadek stężenia PSA o 50% lub więcej stwierdzono u 36% pacjentów, przy czym spadek o 30% lub więcej odnotowano u 47%, a spadek o 90% lub więcej u 16%. Częściową odpowiedź zaobserwowano u 4/22 pacjentów (18%), a poprawę stanu sprawności stwierdzono u 28%. Mediana czasu do progresji PSA wyniosła 24 tygodnie. Dwudziestu dziewięciu pacjentów miało niekorzystną liczbę CTC na początku leczenia, a u 10 z nich (34%) po leczeniu uzyskano korzystną liczbę CTC. Nie odnotowano działań toksycznych 4. stopnia, a jedynym działaniem toksycznym 3. stopnia było zmęczenie, które wystąpiło u 2% pacjentów. Najczęstszymi działaniami toksycznymi stopnia 1-2 były: zmęczenie (32%), nudności (14%), wymioty (12%), duszność (10%) i obrzęki obwodowe (9%). Włączenie prednizonu u wszystkich pacjentów spowodowało znacznie mniejszą hipokaliemię (5% vs 55%), nadciśnienie (<5% vs 17%) i zatrzymanie płynów (9% vs 15%) niż w poprzednim badaniu fazy 2, w którym prednizon nie był częścią schematu.
Sposób ten został następnie zastosowany w badaniu fazy 3 kontrolowanym placebo. Łącznie 1195 pacjentów z postępującą chorobą, wcześniejszą terapią docetakselem i trwającą terapią pozbawioną androgenów, u których stężenie testosteronu w surowicy wynosiło 50 ng/dL lub mniej, randomizowano w stosunku 2:1 do otrzymywania prednizonu w dawce 5 mg dwa razy na dobę oraz abirateronu w dawce 1000 mg na dobę (n = 797) lub placebo (n = 398). Pierwszorzędowym punktem końcowym było całkowite przeżycie. Drugorzędowymi punktami końcowymi były: czas do progresji PSA, przeżycie wolne od progresji i odpowiedź na leczenie PSA. Dane zostały odślepione, gdy analiza śródokresowa po medianie obserwacji wynoszącej 13 miesięcy wykazała, że wyniki wykraczały poza założone założenia. Mediana przeżycia całkowitego była istotnie dłuższa w grupie abirateronu (14,8 vs 10,9 miesiąca; p < 0,001). Abirateron i prednizon spowodowały zmniejszenie ryzyka zgonu o 35,4% w porównaniu do grupy prednizon plus placebo. Wszystkie drugorzędowe punkty końcowe były również na korzyść grupy abirateronu, w tym odpowiedź PSA (29% vs 6%; p < 0,001), przeżycie wolne od progresji choroby (5,6 vs 3,6 miesiąca; p < 0,001) oraz czas do progresji PSA (10,2 vs 6,6 miesiąca; p < 0,001).
Abirateron był stosowany u pacjentów z CRPC poddawanych chemioterapii w 2 małych badaniach obejmujących łącznie 77 pacjentów. W obu badaniach oceniano abirateron w dawce 1000 mg na dobę. W pierwszym badaniu 44 pacjentów otrzymywało medianę 3 wcześniejszych terapii hormonalnych, u 70% występowały przerzuty do kości, a u 21 choroba była mierzalna. Spadek stężenia PSA o 50% lub więcej odnotowano u ponad 60% pacjentów, a mediana czasu do progresji stężenia PSA wynosiła 8,3 miesiąca. Dwunastu z 21 pacjentów z mierzalną chorobą (57%) uzyskało częściową remisję.
W drugim badaniu 33 pacjentów otrzymywało abirateron plus prednizon w dawce 5 mg dwa razy na dobę. Pacjenci otrzymywali medianę 2 wcześniejszych terapii hormonalnych. Spadek PSA o 50% lub więcej odnotowano u 79% pacjentów, a mediana czasu do progresji PSA wyniosła 16,3 miesiąca. Dziewięciu z 13 pacjentów z mierzalną chorobą (69%) uzyskało częściową remisję. Badania te wykazały, że abirateron wykazuje aktywność u pacjentów z CRPC pomimo stosowania 2 lub więcej wcześniejszych terapii hormonalnych.
Dawno temu przeprowadzono analizę okresową aktywności abirateronu u pacjentów z CRPC poddawanych chemioterapii w badaniu fazy 3. Pacjenci (n = 1088) z bezobjawową lub łagodnie objawową chorobą przerzutową zostali losowo przydzieleni do otrzymywania abirateronu (1000 mg/dobę) plus prednizon (5 mg dwa razy na dobę) lub placebo plus prednizon (5 mg dwa razy na dobę). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były przeżycie wolne od progresji radiograficznej (rPFS) i przeżycie całkowite. Po medianie obserwacji wynoszącej 22 miesiące zaobserwowano znaczącą poprawę rPFS, która wynosiła 8,3 miesiąca w grupie placebo i nie została jeszcze osiągnięta w grupie abirateronu (HR 0,43; 95% CI 0,35 do 0,52; p < 0,0001). Mediana przeżycia całkowitego wynosiła 27,2 miesiąca w grupie placebo i nie została osiągnięta w grupie abirateronu (HR 0,75; 95% CI 0,61 do 0,93; p = 0,0097). Grupa abirateronu miała znacząco lepsze wyniki w drugorzędowych punktach końcowych czasu do rozpoczęcia chemioterapii (25,2 vs 16,8 miesiąca; HR 0,58; 95% CI 0,49 do 0,69; p < 0,0001) i czasu do progresji PSA (11,1 vs 5,6 miesiąca; HR 0,49; 95% CI 0,42 do 0,57; p < 0,0001). Niezależna komisja monitorująca stwierdziła, że wszystkie punkty końcowe faworyzowały grupę abirateronu i zaleciła odślepić badanie, a pacjenci otrzymujący placebo przeszli na leczenie abirateronem. Było to pierwsze randomizowane badanie, w którym wykazano, że zahamowanie syntezy androgenów zewnątrzwydzielniczych może przynieść znaczącą korzyść w zakresie przeżycia i rPFS u pacjentów poddawanych chemioterapii, a także może opóźnić rozpoczęcie chemioterapii. Może to otworzyć drogę do stosowania abirateronu przed chemioterapią.
Działania niepożądane
Abirateron był dobrze tolerowany w badaniu fazy 3. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi odpowiednio w grupie abirateronu i placebo były: zmęczenie (44% vs 43%), zatrzymanie płynów i obrzęki (31% vs 22%), bóle pleców (30% vs 33%), nudności (30% vs 32%), bóle stawów (27% vs 23%), zaparcia (26% vs 31%), bóle kości (25% vs 28%), niedokrwistość (23% vs 26%), wymioty (21% vs 25%) i biegunka (18% vs 14%). Większość z tych działań była stopnia 1-2. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3-4 odpowiednio w grupie abirateronu i placebo były: zmęczenie (9% vs 10%), niedokrwistość (7% vs 8%), ból pleców (7% vs 10%) i ból kości (6% vs 7%).
Działania niepożądane wynikające ze zwiększonego stężenia mineralokortykoidów wtórnie do blokady CYP17 były częstsze w przypadku abirateronu. Konkretne działania, które były znacząco częstsze w przypadku abirateronu niż placebo, obejmowały zatrzymanie płynów i obrzęki (31% vs 22%; p = 0,04) oraz hipokaliemię (17% vs 8%; p < 0,001). Jednoczesne stosowanie z kortykosteroidem zmniejsza wpływ kortykotropiny oraz częstość występowania i nasilenie tych reakcji. Zdarzenia sercowe były częstsze w przypadku abirateronu (13% vs 11%; p = 0,14). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w przypadku abirateronu i placebo były, odpowiednio, tachykardia (3% vs 2%) i migotanie przedsionków (2% vs 1%). Częstość występowania zaburzeń czynności wątroby była podobna w przypadku abirateronu i placebo (odpowiednio 10% vs 8%).
Objawy skanu kości zostały opisane w małej grupie pacjentów, którzy otrzymywali abirateron z powodu zaawansowanego CRPC. Trzydziestu trzech pacjentów otrzymywało abirateron plus prednizon w badaniu fazy 2. PSA oceniano na początku i co miesiąc, a skany kości wykonywano na początku i co 3 cykle. Zaostrzenie skanu kości definiowano jako progresję choroby opisaną w raporcie radiologicznym po 3 miesiącach leczenia w obliczu spadku PSA o 50% lub więcej, która następnie poprawiła się lub pozostała stabilna 3 miesiące później. Dwudziestu sześciu pacjentów (79%) uzyskało zmniejszenie stężenia PSA o 50% lub więcej, z których 23 można było ocenić pod kątem możliwego zaostrzenia w badaniu radiologicznym kości. U 12 z 23 pacjentów (52%) po 3 miesiącach stwierdzono pogorszenie jakości skanów kości w porównaniu z wartością wyjściową. Po 6 miesiącach u 4 z tych 12 pacjentów stwierdzono poprawę, a u 7 stabilność. Ogólna częstość występowania zaostrzenia skanu kości wynosiła 48% i wystąpiła u 11 z 23 pacjentów, których można było ocenić. Jeden pacjent miał gorszy wynik skanu po 6 miesiącach pomimo dalszego spadku stężenia PSA.