Abstract
Euglikemiczna cukrzycowa kwasica ketonowa (EDKA) była uważana za rzadki stan ze swoją specyficzną definicją i czynnikami wywołującymi. Jednak wraz z szerokim zastosowaniem inhibitorów kotransportera glukozy sodowej 2 (SGLT-2), najnowszej klasy leków przeciwcukrzycowych, EDKA ponownie znalazła się w centrum uwagi. Coraz częściej opisywane są istotne przypadki, a także wgląd w mechanizm działania EDKA. Wydaje się coraz bardziej oczywiste, że EDKA występuje częściej niż sądziliśmy. EDKA związana z inhibitorem SGLT-2 wskazuje również na konieczność zrewidowania naszego dotychczasowego rozumienia „cukrzycowej” kwasicy ketonowej, ponieważ inhibitor SGLT-2 predysponuje pacjentów do DKA w sposób „głodowy”. W rzeczywistości coraz częściej pojawiają się doniesienia o kwasicy ketonowej wywołanej głodzeniem. Dotychczasowa „ekskluzywna” nomenklatura i poznanie tych jednostek wymaga ponownego przeanalizowania. To, że interakcje hormonalne w DKA mogą się różnić od nasilenia niedoboru insuliny, mogło posłużyć również w scenariuszu EDKA. Inhibitory SGLT-2 są nowo dopuszczone do obrotu w Chinach. Głównym celem tej pracy jest lepsze zrozumienie sytuacji i uaktualnienie naszej wiedzy ze szczególnym uwzględnieniem patogenezy EDKA.
1. Wprowadzenie
Najnowsza klasa leków przeciwcukrzycowych – inhibitor SGLT-2 – jest szeroko stosowana ze względu na potwierdzone efekty w obniżaniu stężenia glukozy we krwi, ciśnienia tętniczego i kwasu moczowego oraz korzystne wyniki sercowo-naczyniowe. Wraz z nim pojawia się kwestia możliwych działań niepożądanych w postaci DKA. Większość zgłaszanych przypadków DKA związanych z inhibitorem SGLT-2 to DKA z euglikemią (EDKA). Jak dotąd, inhibitory SGLT-2 stają się reprezentatywną etiologią EDKA i napędzają wzrost zainteresowania ponownym badaniem tego „starego” tematu.
Dzięki lepszemu klinicznemu postrzeganiu tej jednostki, zgłaszanych jest więcej przypadków EDKA. Staje się coraz bardziej jasne, że EDKA nie jest tak rzadka, jak kiedyś sądziliśmy. Możliwe jest, że wiele przypadków było nierozpoznanych lub źle zdiagnozowanych. Dwa inhibitory SGLT-2, dapagliflozin i empagliflozin, zostały niedawno zatwierdzone przez Chińską Agencję ds. Lepsze zrozumienie mechanizmu leżącego u ich podstaw pomoże zoptymalizować kliniczne zastosowanie tego nowego leku gwiazdkowego.
2. Przedstawienie przypadków
Przeglądaliśmy wszystkie 156 przyjęć do DKA w naszym centrum medycznym w ciągu ostatnich 4 lat i zidentyfikowaliśmy 4 przypadki EDKA z częstością występowania 2,6%, co rzuciłoby nieco światła na częstość występowania EDKA w rzeczywistej pracy klinicznej przed zastosowaniem inhibitorów SGLT-2. 4 przypadki EDKA opisano pokrótce w następujący sposób:
Pacjentką nr 1 była 20-letnia kobieta z cukrzycą typu 1 przyjmująca insulinę w schemacie basal-bolus. Miała ból gardła i złe samopoczucie przez poprzednie 3 dni i została zdiagnozowana jako chora na „grypę” i leczona poprzez picie większej ilości wody. Ponieważ straciła apetyt i jadła niewiele, przez 2 dni pomijała przedposiłkowe wstrzykiwanie insuliny lispro, ale kontynuowała wstrzykiwanie insuliny glargine w zmniejszonej dawce (z 15 U do 10 U). W badaniu fizykalnym stwierdzono umiarkowany obrzęk migdałków podniebiennych bez cech ropnych, a badania płuc, serca i jamy brzusznej były prawidłowe. Parametry życiowe były w granicach normy. Stężenie glukozy we krwi wynosiło 10,4 mmol/l. Biorąc pod uwagę wywiad w kierunku cukrzycy typu 1, lekarz dyżurny zlecił analizę gazometryczną krwi tętniczej (ABG), która wykazała pH 7,23 i HCO3- 14,9 mmol/l. Wraz z dodatnim wynikiem badania moczu postawiono diagnozę DKA. Zastosowano nawodnienie i dożylny wlew insuliny w małej dawce oraz 5% dekstrozę, aby utrzymać stężenie glukozy we krwi na poziomie 7,8~14,1 mmol/l. Epizod kwasicy ustąpił całkowicie następnego dnia.
Pacjentką nr 2 była 54-letnia kobieta ze znanym wywiadem w kierunku schizofrenii, leczona klozapiną i chlorowodorkiem sertraliny. Od miesiąca występowała u niej anoreksja, wielomocz i polidypsja, a przez 2 dni była eskortowana na ostry dyżur z powodu nudności, wymiotów i bólu brzucha. Podczas prezentacji pacjentka miała spowolnioną reakcję, ale była dobrze zorientowana. Badanie fizykalne wykazało tachykardię i łagodną tkliwość poniżej pępka, bez gwardii mięśniowej. Parametry życiowe były w granicach normy. Rutynowe badanie stężenia glukozy we krwi wynosiło 9,0 mmol/l. W badaniu krwi stwierdzono: liczbę białych krwinek (WBC) (10 × 109/l), neutrofili (6,5 × 109/l), amylazy (168 U/l), Na+ (146 mmol/l), K+ (2,9 mmol/l) i Cl (96 mmol/l). Zlecono wykonanie tomografii komputerowej jamy brzusznej. W międzyczasie choremu podano 0,9% sól fizjologiczną wraz z antybiotykami i PPI (inhibitor pompy protonowej). W ciągu następnej godziny chory był niespokojny i wystąpiła u niego duszność. Natychmiastowa analiza ABG wykazała pH 7,15, PCO2 23, HCO3- 13,9 mmol/l, kwas mlekowy 0,6 mmol/l, Na 143 mmol/l, K 2,5 mmol/l i glukozę 10,2 mmol/l. Analiza moczu: ciała ketonowe (+++), glukoza (++). Tomografia komputerowa jamy brzusznej dała wynik negatywny. Przyjęto ją do szpitala i rozpoczęto leczenie DKA. Podano 5%~10% dekstrozę oraz dożylny wlew insuliny. Kwasica metaboliczna ustąpiła w drugiej dobie, a amylaza w osoczu krwi łatwo się obniżyła. Dalsze badania wykazały, że HbA1c wynosi 9,4%, przeciwciała GAD są ujemne, a stężenie triglicerydów na czczo wynosi 1,71 mmol/l. Rozpoznano u niej cukrzycę typu 2. W rodzinie nie występowały przypadki cukrzycy. Za czynniki ryzyka uznano przyrost masy ciała w ciągu ostatnich dwóch lat oraz przebytą schizofrenię i terapię klozapiną. Pozostała część hospitalizacji przebiegała bez powikłań, a pacjentka została wypisana na metforminie i gliklazydzie.
Pacjentka nr 3 była 30-letnią kobietą z 1 rokiem cukrzycy typu 2. Była w ciąży od 28 tygodni (G2P0, z poronieniem 4 lata temu). Wcześniej stosowała podwójną terapię metforminą/sitagliptyną, a po zajściu w ciążę przeszła na mieszankę insulin ludzkich (Humulin 70/30R). Na tej samej wizycie miała zaplanowany drugi zabieg laserowy na oczy. Czuła się dobrze, ale wyrywkowa analiza moczu wykazała 4+ ciała ketonowego. Przyznała się również do powtarzającej się ketonurii na poziomie 2+~3+ podczas obserwacji położniczej. Po przyjęciu do szpitala stężenie ciał ketonowych w moczu utrzymywało się na poziomie 3+, a stężenie glukozy we krwi wynosiło 6,7 mmol/l. Analiza ABG wykazała następujące wartości: pH (7,31), pCO2 (28 mmHg), HCO3- (19,2 mmol/l), Na (141 mmol/l), K (4,2 mmol/l), Cl (100,0 mmol/l), kwas β-hydroksymasłowy we krwi (4,2 mmol/l) i HbA1c (6,7%). Potwierdzono utrzymującą się ketozę i kwasicę metaboliczną z luką anionową. Ponieważ pacjentka nie miała problemów z jedzeniem, wdrożono nawadnianie doustne oraz opracowano indywidualną dietę. W międzyczasie zmieniono insulinoterapię na schemat basal-bolus z insuliną aspart (6 U) podawaną przed posiłkiem i insuliną detemir (8 U) podawaną w nocy. Glukoza była pod kontrolą, a wyniki ABG uległy poprawie. Analiza ABG w trzecim dniu wykazała pH 7,36, pCO2 29 mmHg i HCO3- 22 mmol/l. Analiza moczu wykazała 1+ ciała ketonowego. Podczas pobytu w szpitalu pacjentka otrzymała drugą terapię laserową i wróciła do miejscowego ośrodka położniczego w celu dalszej obserwacji. Urodziła zdrowego chłopca o wadze 3,3 kg przez cesarskie cięcie w 36. tygodniu.
Pacjent nr 4 był 54-letnim mężczyzną chorującym na cukrzycę typu 2 od 20 lat. Od 8 lat stosował terapię CSII (ciągły podskórny wlew insuliny), a 3 lata temu rozpoczął również podawanie liraglutydu (1,2 mg/dobę). Został skierowany na ostry dyżur z powodu utrzymującej się od 2 dni meleny i jednorazowej hematemesis. Został przyjęty na oddział gastroenterologii z powodu krwotoku z górnego odcinka przewodu pokarmowego. Przyznał, że tuż przed tym epizodem spożywał alkohol. Rozpoczęto standardową terapię na czczo i IPP oraz wymianę płynów (głównie izotoniczny roztwór soli). Terapia CSII i liraglutydem została przerwana, ponieważ stężenie glukozy we krwi pozostawało niskie (5,2~12,9 mmol/l). W trzeciej dobie u pacjenta wystąpiły nudności i wymioty oraz utrudniony oddech. Markery sercowe w surowicy krwi pozostawały prawidłowe, a w badaniu ABG stwierdzono kwasicę metaboliczną: pH (7,25), pCO2 (25 mmHg), HCO3- (15,7 mmol/l), Na+ (142 mmol/l), K+ (3,0 mmol/l) i Cl (100,2 mmol/l). Glukoza w osoczu krwi wynosiła 9,7 mmol/l, a kwas β-hydroksymasłowy we krwi 3,1 mmol/l z ketonem w moczu 3+. Konsultujący endokrynolog postawił diagnozę EDKA i zasugerował dożylny wlew insuliny wraz z dekstrozą, aby utrzymać stężenie glukozy we krwi na poziomie około 10 mmol/l. Objawy ustąpiły. Kwasicę wyrównano w ciągu 6 godzin. Następnie pacjent wznowił ciągły podstawowy wlew insuliny za pomocą pompy insulinowej. W gastroskopii stwierdzono owrzodzenie opuszkowe dwunastnicy. Reszta jego hospitalizacji przebiegała bez powikłań.
Kliniczne cechy 4 pacjentów podsumowano w tabeli 1.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Glukoza we krwi (mmol/l). β-HDB: β-hydroksymasłowy (mmol/l); TG: triglicerydy w osoczu (mmol/l); Scr: kreatynina w surowicy (μmol/l); UGIH: krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3. Dyskusja
Zidentyfikowaliśmy 4 pacjentów jako mających EDKA w 156 przyjęciach do DKA. Trzech z nich chorowało na cukrzycę typu 2, a tylko jeden na cukrzycę typu 1. Dzięki czujności klinicznej lekarzy wszyscy pacjenci zostali odpowiednio wcześnie zdiagnozowani i poddani leczeniu, zanim ich stan uległ krytycznemu pogorszeniu. W naszym centrum medycznym nie leczy się zwykle pacjentów pediatrycznych, co tłumaczy mniejszą liczbę pacjentów z cukrzycą typu 1. To samo dotyczy ciąż z cukrzycą, ponieważ nie mamy kliniki położniczej. Mimo to częstość występowania EDKA jest zaskakująco wysoka, co wskazuje, że jest to częstsza manifestacja DKA. Wraz z pojawieniem się inhibitorów SGLT-2 w praktyce klinicznej konieczne jest lepsze zrozumienie jej patogenezy w celu rozpoznania podatnych pacjentów i stanów.
EDKA została po raz pierwszy opisana przez Munro i wsp. jako epizody DKA z glukozą we krwi < 300 mg/dl i wodorowęglanami w osoczu ≦ 10 mmol/l . Jenkins i wsp. zgłosili 23 EDKA na 722 epizody DKA (3,2%) w 1993 roku na podstawie tych samych kryteriów, które przyjęli Munro i wsp. Zaproponowali oni stężenie glukozy we krwi < 10 mmol/l jako kryterium glukozy dla prawdziwej EDKA i zgłosili częstość występowania 0,8~1,1% (w zależności od kryteriów wodorowęglanów osocza ≤ 10 mmol/l lub ≤15 mmol/l). Obecnie kryterium stężenia glukozy we krwi dla EDKA jest <200 mg/dl (11,1 mmol/l) .
EDKA była zwykła być traktowana jako rzadki stan występujący głównie w cukrzycy typu 1. Prawdę mówiąc, wszyscy pacjenci, których opisali w swoich badaniach Munro i wsp. oraz Jenkins i wsp. (z wyjątkiem jednego starego pacjenta z zawałem serca), chorowali na cukrzycę insulinozależną. Wrodzony niedobór insuliny u tych pacjentów był oczywistym podłożem epizodów EDKA, przy czym zmniejszona ilość węglowodanów i utrzymanie (w wielu przypadkach zwiększone dawki) insulinoterapii były odpowiedzialne za stosunkowo niskie stężenie glukozy we krwi. Mniejsze odwodnienie i ciągła utrata glukozy z moczem były również uważane za możliwe czynniki przyczyniające się . Tak więc jest to historyczne znaczenie prawdziwej euglikemicznej „cukrzycowej” kwasicy ketonowej.
Ale jest to tylko niewielka część w całym obrazie EDKA, tak samo jak zakładany mechanizm. Nawet w tym podzbiorze klasycznych przypadków EDKA od początku toczyła się debata, czy „normalna” glukoza w EDKA pochodzi częściowo ze zmniejszonej endogennej produkcji glukozy przez glukoneogenezę, czy ze zwiększonej utraty moczu. Pytanie to mogło pozostać w dużej mierze nierozstrzygnięte. Dotychczas wiadomo, że wskaźniki wątrobowej produkcji glukozy różnią się znacznie w poszczególnych epizodach DKA, od obniżonych i prawidłowych do podwyższonych, podobnie jak stężenie endogennej insuliny w epizodach DKA. Różne warunki poprzedzające, takie jak ciężkość postu lub odwodnienie, mogą być odpowiedzialne za tę różnorodność. Ale znaczenie tej różnorodności u poszczególnych pacjentów pozostaje niejasne.
Obecne główne nurty podejścia do mechanizmu EDKA są zasadniczo takie same jak początkowe założenia poczynione przez kilku autorów. Zmniejszone spożycie węglowodanów powoduje insulinoopenię i wzrost glukagonu. Zwiększony stosunek glukagonu do insuliny dalej promuje lipolizę i ketogenezę. Tymczasem deficyt węglowodanów i kontynuacja leczenia insuliną ułatwiają uzyskanie „euglikemii” (ryc. 1). Znana etiologia EDKA obejmuje ciążę, zaburzenia magazynowania glikogenu, restrykcję/głodzenie, alkohol i inhibicję SGLT-2. Jednak mechanizm nie jest bezsporny. Po pierwsze, niejednoznaczny jest niedobór insuliny i kompensacja insulinowa. Wiadomo już, że stężenie insuliny potrzebne do hamowania lipolizy jest znacznie niższe niż to potrzebne do promowania utylizacji glukozy, choć prawdą jest również, że aktywność hipoglikemizująca insuliny nie ma zjawiska „progowego”, podczas gdy jej aktywność antylipolityczna i antyketotyczna tak. Z drugiej strony, trudno powiedzieć, co właściwie wywołuje EDKA.
Dotychczasowe badania nad patogenezą EDKA związanego z inhibitorem SGLT-2 wyjaśniły kilka kwestii dotyczących EDKA. Poprzez kompetycyjną inhibicję SGLT-2 w kanaliku proksymalnym, inhibitory SGLT-2 blokują reabsorpcję 30~50% przefiltrowanej glukozy z moczu pierwotnego. Hipoglikemiczny efekt tego „deficytu węglowodanów” jest tylko częściowo kompensowany przez zwiększoną endogenną produkcję glukozy (EGP) poprzez glukoneogenezę i zmniejszoną tkankową utylizację glukozy (TGD). Nastąpiło przesunięcie metaboliczne z utylizacji glukozy na utylizację lipidów, podobnie jak to się dzieje w czasie głodówki. Obniżenie stężenia glukozy we krwi powoduje spadek stężenia krążącej insuliny i wzrost stężenia glukagonu. Inhibitor SGLT-2 per se jest stymulatorem wydzielania glukagonu, co dodatkowo nasila lipolizę i ketogenezę. Zmniejszone wchłanianie zwrotne ketonów również przyczynia się do ketonemii. Wszelkie inne czynniki sprzyjające, takie jak zwiększona insulinooporność spowodowana stresem, przedłużony post lub ambitny spadek sekretagogów insuliny lub insuliny, mogą przekształcić pacjenta z tego indukowanego lekami stanu ketogennego w kwasicę ketonową. Chociaż nie ma ustalonego fenotypu w cukrzycy typu 2 dotyczącego EDKA związanego z inhibitorem SGLT-2, wydaje się, że osoby z gorszą rezerwą funkcji komórek β, dłuższym czasem trwania cukrzycy, gorszą kontrolą cukrzycy i niższym BMI są bardziej podatne na EDKA, nie wspominając o cukrzycy typu 1. Pozarejestracyjne stosowanie inhibitorów SGLT-2 w cukrzycy typu 1 należy traktować bardzo ostrożnie, a niektórzy zalecają codzienne monitorowanie stężenia ketonów we krwi lub moczu, co jest trudne do przeprowadzenia w świecie rzeczywistym (mechanizm EDKA związanego z inhibitorem SGLT-2 przedstawiono na rycinie 2).
Jedną z pouczających części EDKA wywołanej inhibitorem SGLT-2 jest to, że jest ona bardziej „głodowa” niż „cukrzycowa”. Kiedyś kładziono duży nacisk na rozróżnienie między głodową kwasicą ketonową a EDKA, twierdząc, że ta ostatnia wyraźnie wynika z ciężkiego niedoboru insuliny. EDKA związana z inhibitorem SGLT-2 podważa to strażnicze znaczenie bycia „cukrzykiem”. Co ciekawe, niektóre prawdziwe EDKA były w rzeczywistości „głodowe”, które wystąpiły w populacji chorych na cukrzycę. To nie jest irracjonalne, aby powiedzieć, że różnica jest jakoś nomenklatury i jest warunkowe. DKA związana z inhibitorem SGLT-2 jest jedną z ilustracji znaczenia „głodu” w EDKA, tak jak fakt, że głód rzadko powoduje ciężką kwasicę ketonową w populacji niecukrzycowej jest wskazaniem na inne czynniki, takie jak niedobór insuliny do EDKA.
Więc ketoza może być zainicjowana albo przez deficyt węglowodanów (post/głodówka, SGLT-2) albo przez niedobór insuliny. Dalsze rokowanie w przypadku początkowej ketozy zależy od innych czynników, takich jak niedobór/kompensacja insuliny, choroby współistniejące, ciąża i zarządzanie w czasie choroby. Odrębne punkty wyjścia pozwolą lepiej przedstawić patogenezę EDKA (jak pokazano na ryc. 3 i 4).
Ketoza wywołana głodówką rzadko rozwija się do stadium ciężkiej kwasicy ketonowej u pacjenta z cukrzycą nieinsulinozależną. Czynniki poprzedzające, takie jak dystrofia mięśniowa, znaczna utrata masy ciała (sarkopenia) i przewlekła choroba wątroby, pogłębiają wyczerpanie glikogenu i ograniczają glukoneogenezę przy mniejszej ilości substratów i słabej rezerwie czynnościowej wątroby. Deficyt glukozy przewyższa kompensacyjną insulinooporność i zwiększone EGP. Wynikające z tego niskie stężenie glukozy we krwi i przesunięcie metaboliczne w kierunku wykorzystania lipidów wraz z niedoborem insuliny prowadzą do EDKA (EDKA wywołana przez inne czynniki wstępujące w przebiegu choroby nieinsulinozależnej jest pokrótce przedstawiona na rycinie 3.)
Na tle ciężkiego niedoboru insuliny pacjent jest łatwo predysponowany do ketozy. Insulinooporność i podwyższone stężenie hormonów kontrregulacyjnych w okresach stresu pogłębiają niedobór insuliny do tego stopnia, że nie można go wyrównać za pomocą postępowania w czasie choroby (zwiększenie dawki insuliny, przyjmowanie płynów itd.) (EDKA w warunkach insulinozależnych przedstawiono na rycinie 4). Praca Meek i wsp. może rzucić nieco więcej światła na kontrolę stężenia glukozy we krwi w DKA. W ich badaniu odwrócenie hiperglukagonemii za pomocą liraglutydu lub przeciwciała neutralizującego glukagon nie hamuje zwiększonej wątrobowej ekspresji glukoneogenu ani nie poprawia kontroli glukozy we krwi, ale osłabia ketozę w niekontrolowanej cukrzycy. Dalej wywnioskowali, że glukagon jest „nadmiarowym” mechanizmem w hiperglikemii cukrzycowej, ale „stałym” czynnikiem przyczyniającym się do ketogenezy. Mechanizm stojący za tym rozłączeniem hiperglikemizującego działania glukagonu od jego efektu ketogennego może być na poziomie molekularnym (zubożenie czynnika transkrypcyjnego forkhead box 1, FOX-1, w komórkach β). Jeśli jest to prawdą, byłoby to nowe spojrzenie na interakcje hormonalne w DKA. W warunkach ciężkiego niedoboru insuliny glukagon może być zaangażowany przede wszystkim w ketogenezę, a nie w glukoneogenezę. Kiedy hiperglikemia wynikająca z niedoboru insuliny jest częściowo łagodzona przez substytucję insuliną egzogenną, dochodzi do EDKA. Przy takim uproszczonym podejściu do glukozy we krwi w DKA twierdzenie, że EDKA jest częściowo leczoną DKA, również wydaje się zrozumiałe. Może to być prawda w niektórych EDKA w cukrzycy typu 1, gdzie stan „euglikemiczny” i „keto-kwasowy” jest czasową odpowiedzią na leczenie insuliną.
Z tego punktu widzenia ciąża jest dość szczególnym czynnikiem ryzyka EDKA. Wpisuje się ona w jeden z dwóch schematów. Z łożyskiem płodowym jako wydajną tkanką zużywającą glukozę, następuje przesunięcie w kierunku wykorzystania lipidów w metabolizmie matki. Niedobór insuliny jest również znacznie pogorszony z powodu znacznej insulinooporności spowodowanej tymi wszystkimi hormonami związanymi z łożyskiem i innymi hormonami kontrregulacyjnymi. Tak więc DKA ma tendencję do częstszego występowania w ciąży przy niższych poziomach glukozy we krwi. Pacjentka w ciąży stale zmaga się z „głodem glukozy” i niewydolnością insuliny. Nawet krótki post powoduje cięższą ketozę w ciąży („przesadne głodzenie”). EDKA w ciąży może być bardziej myląca ze swoimi nietypowymi zmianami w ABG (kompensacyjna alkaloza oddechowa jest powszechna w ciąży) u bezobjawowych pacjentek. Utrzymująca się ketonuria nawet przy pozornie normalnym żywieniu u naszej pacjentki nr 3 jest najlepszą demonstracją jej „głodu glukozy” i niewydolności insulinowej, wskazując, że przez cały ten czas była na granicy kwasicy ketonowej. Kolejne badania wykazały kwasicę z przerwą anionową.
Podsumowując, EDKA związana z inhibitorem SGLT-2 dostarcza świeżego wglądu w mechanizm patogenezy EDKA. Pomaga zidentyfikować podatnych pacjentów z cechami predysponującymi. Z praktycznego punktu widzenia, nadal pozostaje wiele pytań, które czekają na dalsze wyjaśnienia; na przykład, jaki jest dokładny mechanizm przedłużającej się glukozurii, a nawet nawracającej kwasicy ketonowej w niektórych przypadkach po odstawieniu inhibitorów SGLT-2? Jakie jest znaczenie kliniczne jednoczesnego stosowania leków, które mogą mieć wpływ na wydzielanie inuliny/glukagonu, takich jak statyny i ACEI (inhibitory konwertazy angiotensyny) z inhibitorami SGLT-2 ? A z punktu widzenia EDKA, połączenie metforminy i inhibitorów SGLT-2 na pewno komplikuje sytuację .