Ofev 100 mg kapsułki miękkie

Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01XE31

Mechanizm działania

Nintedanib jest małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej obejmującym receptory receptora płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGFR) α i β, receptora czynnika wzrostu fibroblastów (FGFR) 1-3 oraz VEGFR 1-3. Ponadto nintedanib hamuje kinazy Lck (limfocyte-specific tyrosine-protein kinase), Lyn (tyrosine-protein kinase lyn), Src (proto-oncogene tyrosine-protein kinase src) i CSF1R (colony stimulating factor 1 receptor). Nintedanib wiąże się kompetycyjnie z kieszenią wiążącą adenozynotrójfosforan (ATP) tych kinaz i blokuje wewnątrzkomórkowe kaskady sygnalizacyjne, które, jak wykazano, są zaangażowane w patogenezę przebudowy tkanki włóknistej w śródmiąższowych chorobach płuc.

Działanie farmakodynamiczne

W badaniach in vitro z użyciem komórek ludzkich wykazano, że nintedanib hamuje procesy przypuszczalnie zaangażowane w inicjację patogenezy włóknienia, uwalnianie mediatorów pro-fibrotycznych z komórek monocytarnych krwi obwodowej i polaryzację makrofagów do alternatywnie aktywowanych makrofagów. Wykazano, że nintedanib hamuje podstawowe procesy w włóknieniu narządowym, proliferację i migrację fibroblastów oraz transformację do aktywnego fenotypu miofibroblastów i wydzielania macierzy zewnątrzkomórkowej. W badaniach na zwierzętach w wielu modelach IPF, SSc/SSc-ILD, Rheumatoid arthritis-associated-(RA-)ILD i innych zwłóknień narządowych, nintedanib wykazał działanie przeciwzapalne i przeciw zwłóknieniom w płucach, skórze, sercu, nerkach i wątrobie. Nintedanib wywierał również działanie naczyniowe. Zmniejszał on apoptozę komórek śródbłonka mikronaczyniowego skóry i osłabiał przebudowę naczyń płucnych poprzez zmniejszenie proliferacji komórek mięśni gładkich naczyń, grubości ścian naczyń płucnych i odsetka zatkanych naczyń płucnych.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Idiopatyczne włóknienie płuc (IPF)

Skuteczność kliniczną nintedanibu badano u pacjentów z IPF w dwóch badaniach III fazy, randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, o identycznym projekcie (INPULSIS-1 (1199.32) i INPULSIS-2 (1199.34)). Pacjenci z wyjściową FVC < 50% przewidywaną lub pojemnością dyfuzyjną tlenku węgla (DLCO, skorygowaną o hemoglobinę) < 30% przewidywaną na początku zostali wykluczeni z badań. Pacjentów randomizowano w stosunku 3:2 do leczenia produktem Ofev 150 mg lub placebo dwa razy na dobę przez 52 tygodnie.

Pierwszorzędowym punktem końcowym było roczne tempo zmniejszania się natężonej pojemności życiowej (FVC). George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) w ciągu 52 tygodni oraz czas do pierwszego ostrego zaostrzenia IPF.

Roczna częstość zmniejszania się FVC

Roczna częstość zmniejszania się FVC (w ml) była znacząco zmniejszona u pacjentów otrzymujących nintedanib w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Efekt leczenia był stały w obu badaniach. Patrz Tabela 3, aby zapoznać się z wynikami badań indywidualnych i zbiorczych.

Tabela 3: Roczne tempo spadku FVC (mL) w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 i ich dane zbiorcze – zestaw leczony

W analizie wrażliwości, w której założono, że u pacjentów z brakiem danych w 52. tygodniu spadek FVC po ostatniej obserwowanej wartości będzie taki sam jak u wszystkich pacjentów otrzymujących placebo, skorygowana różnica w rocznym tempie spadku między nintedanibem a placebo wynosiła 113.9 mL/rok (95% CI 69,2, 158,5) w badaniu INPULSIS-1 i 83,3 mL/rok (95% CI 37,6, 129,0) w badaniu INPULSIS-2.

Zobacz rycinę 1, aby zapoznać się z ewolucją zmiany od linii podstawowej w czasie w obu grupach leczenia, na podstawie zbiorczej analizy badań INPULSIS-1 i INPULSIS-2.

Rycina 1: Mean (SEM) observed FVC change from baseline (mL) over time, studies INPULSIS-1 and INPULSIS-2 pooled

bid = twice daily

FVC responder analysis

W obu badaniach INPULSIS, odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie FVC, zdefiniowanych jako pacjenci, u których bezwzględny spadek FVC % przewidywanej nie przekracza 5% (próg wskazujący na zwiększone ryzyko śmiertelności w IPF), był znacząco wyższy w grupie nintedanibu w porównaniu z placebo. Podobne wyniki zaobserwowano w analizach, w których zastosowano konserwatywny próg 10%. Patrz Tabela 4, aby zapoznać się z wynikami poszczególnych i połączonych badań.

Tabela 4: Odsetek osób, które uzyskały odpowiedź na badanie FVC w 52 tygodniu w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2 i ich dane zbiorcze – zestaw leczony

1Pacjenci z grupy Responder to pacjenci, u których nie stwierdzono bezwzględnego spadku większego niż 5% lub większego niż 10% w FVC % przewidyw, w zależności od progu i z oceną FVC w 52 tygodniu.

2W oparciu o regresję logistyczną.

Czas do progresji (≥ 10% bezwzględnego spadku FVC % przewidywanej pojemności życiowej lub zgon)

W obu badaniach INPULSIS ryzyko progresji było istotnie statystycznie zmniejszone u pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z placebo. W analizie zbiorczej HR wynosił 0,60, co wskazuje na 40% zmniejszenie ryzyka progresji u pacjentów leczonych nintedanibem w porównaniu z placebo.

Tabela 5: Częstość pacjentów z ≥ 10% bezwzględnym spadkiem FVC % przewidywanej lub zgonem w ciągu 52 tygodni i czas do progresji w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2, i ich dane zbiorcze – zestaw leczony

Zmiana od linii podstawowej w całkowitej punktacji SGRQ w tygodniu 52

W zbiorczej analizie badań INPULSIS, wyjściowa punktacja SGRQ wynosiła 39,51 w grupie nintedanibu i 39,58 w grupie placebo. Szacowana średnia zmiana całkowitej punktacji w skali SGRQ od linii podstawowej do 52. tygodnia była mniejsza w grupie nintedanibu (3,53) niż w grupie placebo (4,96), z różnicą między grupami leczenia wynoszącą -1,43 (95% CI: -3,09, 0,23; p=0,0923). Ogólnie rzecz biorąc, wpływ nintedanibu na jakość życia związaną ze zdrowiem mierzoną całkowitą punktacją w skali SGRQ jest umiarkowany, wskazując na mniejsze pogorszenie w porównaniu z placebo.

Czas do pierwszego ostrego zaostrzenia IPF

W zbiorczej analizie badań INPULSIS zaobserwowano liczbowo mniejsze ryzyko pierwszego ostrego zaostrzenia u pacjentów otrzymujących nintedanib w porównaniu z placebo. Patrz Tabela 6, aby zapoznać się z wynikami poszczególnych i zbiorczych badań.

Tabela 6: Częstość pacjentów z ostrymi zaostrzeniami IPF w ciągu 52 tygodni i analiza czasu do pierwszego zaostrzenia na podstawie zdarzeń zgłaszanych przez badacza w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2, i ich danych zbiorczych – zestaw leczony

W uprzednio określonej analizie wrażliwości, częstość pacjentów z co najmniej 1 orzeczonym zaostrzeniem występującym w ciągu 52 tygodni była mniejsza w grupie nintedanibu (1,9% pacjentów) niż w grupie placebo (5,7% pacjentów). W analizie czasu do wystąpienia zaostrzenia z wykorzystaniem danych zbiorczych uzyskano iloraz zagrożeń (HR) wynoszący 0,32 (95% CI 0,16, 0,65; p=0,0010).

Analiza przeżycia

W uprzednio określonej zbiorczej analizie danych dotyczących przeżycia w badaniach INPULSIS, śmiertelność całkowita w ciągu 52 tygodni była mniejsza w grupie nintedanibu (5,5%) w porównaniu z grupą placebo (7,8%). W analizie czasu do zgonu uzyskano HR równy 0,70 (95% CI 0,43, 1,12; p=0,1399). Wyniki wszystkich punktów końcowych dotyczących przeżycia (takich jak śmiertelność w trakcie leczenia i śmiertelność z przyczyn oddechowych) wykazały stałą różnicę liczbową na korzyść nintedanibu.

Tabela 7: Śmiertelność z wszystkich przyczyn w ciągu 52 tygodni w badaniach INPULSIS-1, INPULSIS-2, i ich dane zbiorcze – zbiór leczony

Długotrwałe leczenie produktem Ofev u pacjentów z IPF (INPULSIS-ON)

Do otwartego badania z rozszerzeniem Ofev włączono 734 pacjentów z IPF. Pacjenci, którzy ukończyli 52-tygodniowy okres leczenia w badaniu INPULSIS, otrzymywali otwarte leczenie produktem Ofev w badaniu rozszerzającym INPULSIS-ON. Mediana czasu ekspozycji pacjentów leczonych produktem Ofev w obu badaniach INPULSIS i INPULSIS-ON wynosiła 44,7 miesiąca (zakres 11,9 – 68,3). Eksploracyjne punkty końcowe skuteczności obejmowały roczny wskaźnik spadku natężonej pojemności życiowej w ciągu 192 tygodni, który wynosił -135,1 (5,8) mL/rok u wszystkich leczonych pacjentów i był zgodny z rocznym wskaźnikiem spadku natężonej pojemności życiowej u pacjentów leczonych produktem Ofev w badaniu III fazy INPULSIS (-113,6 mL/rok). Profil zdarzeń niepożądanych produktu Ofev w badaniu INPULSIS-ON był zgodny z profilem zdarzeń niepożądanych w badaniach fazy III INPULSIS.

Pacjenci z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc (INSTAGE)

INSTAGE było wieloośrodkowym, wielonarodowym, prospektywnym, randomizowanym, podwójnie ślepym, prowadzonym w grupach równoległych badaniem klinicznym u pacjentów z IPF z zaawansowanymi zaburzeniami czynności płuc (DLCO ≤ 35% przewidywanego) przez 24 tygodnie. 136 pacjentów było leczonych produktem Ofev w monoterapii. Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ) o -0,77 jednostek w tygodniu W12, na podstawie skorygowanej średniej zmiany w stosunku do wartości wyjściowej. Porównanie post hoc wykazało, że spadek FVC u tych pacjentów był zgodny ze spadkiem FVC u pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą i leczonych produktem Ofev w badaniach fazy III INPULSIS.

Profil bezpieczeństwa i tolerancji produktu Ofev u pacjentów z IPF z zaawansowanym upośledzeniem czynności płuc był zgodny z profilem obserwowanym w badaniach fazy III INPULSIS.

Dodatkowe dane z badania IV fazy INJOURNEY z produktem Ofev 150 mg dwa razy na dobę i pirfenidonem

W eksploracyjnym, otwartym badaniu z randomizacją badano jednoczesne leczenie nintedanibem i pirfenidonem, randomizowanym badaniu nintedanibu w dawce 150 mg dwa razy na dobę z dołączonym pirfenidonem (miareczkowanym do 801 mg trzy razy na dobę) w porównaniu z samym nintedanibem w dawce 150 mg dwa razy na dobę u 105 randomizowanych pacjentów przez 12 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego w okresie od linii podstawowej do 12. tygodnia. Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego występowały często i były zgodne z ustalonym profilem bezpieczeństwa każdego ze składników. Biegunka, nudności i wymioty były najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi zgłaszanymi u pacjentów leczonych odpowiednio pirfenidonem dodanym do nintedanibu w porównaniu z samym nintedanibem.

Średnie (SE) bezwzględne zmiany od wartości wyjściowej w zakresie FVC w 12. tygodniu wynosiły -13,3 (17,4) mL u pacjentów leczonych nintedanibem z dodatkiem pirfenidonu (n=48) w porównaniu z -40,9 (31,4) mL u pacjentów leczonych samym nintedanibem (n=44).

Inne przewlekłe włókniejące śródmiąższowe choroby płuc (ILDs) o postępującym fenotypie

Skuteczność kliniczną produktu Ofev badano u pacjentów z innymi przewlekłymi włókniejącymi ILDs o postępującym fenotypie w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy (INBUILD). Pacjenci z IPF zostali wykluczeni. Pacjenci z klinicznym rozpoznaniem przewlekłej włókniejącej ILD zostali wybrani, jeśli mieli istotne zwłóknienie (ponad 10% cech zwłóknienia) w HRCT i wykazywali kliniczne objawy progresji (zdefiniowane jako spadek FVC ≥10%, spadek FVC ≥ 5% i <10% z pogarszającymi się objawami lub obrazowaniem, lub pogarszające się objawy i pogarszające się obrazowanie w ciągu 24 miesięcy przed badaniem przesiewowym). Pacjenci musieli mieć FVC większe lub równe 45% wartości przewidywanej i DLCO od 30% do mniej niż 80% wartości przewidywanej. U pacjentów musiała nastąpić progresja choroby pomimo postępowania uznanego za odpowiednie w praktyce klinicznej dla danej ILD pacjenta.

Łącznie 663 pacjentów poddano randomizacji w stosunku 1:1 w celu otrzymania produktu Ofev 150 mg bid lub odpowiadającego mu placebo przez co najmniej 52 tygodnie. Mediana ekspozycji na lek Ofev w całym badaniu wynosiła 17,4 miesiąca, a średnia ekspozycja na lek Ofev w całym badaniu wynosiła 15,6 miesiąca. Randomizacja była stratyfikowana w oparciu o wzorzec włóknienia HRCT oceniany przez centralnych czytelników. Randomizacją objęto 412 pacjentów z HRCT o wzorze włóknienia podobnym do zwykłego śródmiąższowego zapalenia płuc (UIP) i 251 pacjentów z innymi wzorcami włóknienia HRCT. Do analiz w tym badaniu zdefiniowano 2 współprymarne populacje: wszyscy pacjenci (populacja ogólna) i pacjenci z HRCT o wzorze włóknienia podobnym do UIP. Pacjenci z innymi wzorcami włóknienia HRCT reprezentowali populację „uzupełniającą”.

Głównym punktem końcowym było roczne tempo spadku natężonej pojemności życiowej (FVC) (w mL) w ciągu 52 tygodni. Głównymi drugorzędowymi punktami końcowymi były bezwzględna zmiana od linii podstawowej w całkowitym wyniku kwestionariusza King’s Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire (K-BILD) w 52 tygodniu, czas do pierwszego ostrego zaostrzenia ILD lub zgonu w ciągu 52 tygodni oraz czas do zgonu w ciągu 52 tygodni.

Pacjenci mieli średni (odchylenie standardowe) wiek 65,8 (9,8, 27-87) lat i średni procent przewidywanej pojemności życiowej 69,0% (15,6, 42-137). Podstawowymi klinicznymi rozpoznaniami ILD w grupach reprezentowanych w badaniu były: zapalenie płuc z nadwrażliwości (26,1%), autoimmunologiczne ILD (25,6%), idiopatyczne nieswoiste śródmiąższowe zapalenie płuc (18,9%), niesklasyfikowane idiopatyczne śródmiąższowe zapalenie płuc (17,2%) i inne ILD (12,2%).

Badanie INBUILD nie zostało zaprojektowane ani zasilane w celu dostarczenia dowodów na korzyści ze stosowania nintedanibu w określonych podgrupach diagnostycznych. Wykazano spójne efekty w podgrupach opartych na rozpoznaniach ILD. Doświadczenie ze stosowaniem nintedanibu w bardzo rzadkich, postępujących, włókniejących ILD jest ograniczone.

Roczna częstość zmniejszania się FVC

Roczna częstość zmniejszania się FVC (w mL) w ciągu 52 tygodni była istotnie zmniejszona o 107,0 mL u pacjentów otrzymujących Ofev w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (Tabela 8), co odpowiada względnemu efektowi leczenia wynoszącemu 57,0%.

Tabela 8: Roczna szybkość zmniejszania się FVC (mL) w ciągu 52 tygodni

1Based on a random coefficient regression with fixed categorical effects of treatment, HRCT pattern, fixed continuous effects of time, baseline FVC , and including treatment-by-time and baseline-by-time interactions

Similar results were observed in the co-primary population of patients with HRCT with UIP-like fibrotic pattern. Efekt leczenia był zgodny w uzupełniającej populacji pacjentów z innymi wzorcami włóknienia HRCT (interakcja p-value 0,2268) (Figura 2).

Rycina 2 Wykres leśny rocznego tempa spadku FVC (mL) w ciągu 52 tygodni w populacjach pacjentów

bid = dwa razy na dobę

Wyniki wpływu produktu Ofev na zmniejszenie rocznego tempa spadku FVC zostały potwierdzone we wszystkich wstępnie określonych analizach wrażliwości, a spójne wyniki obserwowano we wstępnie określonych podgrupach skuteczności: płeć, grupa wiekowa, rasa, przewidywana wyjściowa FVC %, oraz pierwotna podstawowa kliniczna diagnoza ILD w grupach.

Rycina 3 przedstawia ewolucję zmiany FVC od linii podstawowej w czasie w grupach leczenia.

Rycina 3 Średnia (SEM) obserwowana zmiana FVC od linii podstawowej (mL) w ciągu 52 tygodni

bid = dwa razy na dobę

W dodatku obserwowano korzystny wpływ produktu Ofev na skorygowaną średnią bezwzględną zmianę FVC % przewidywanej w 52. tygodniu od linii podstawowej. Skorygowana średnia bezwzględna zmiana od linii podstawowej do tygodnia 52 w FVC % przewidywanej była mniejsza w grupie nintedanibu (-2,62%) niż w grupie placebo (-5,86%). Skorygowana średnia różnica między grupami leczenia wynosiła 3,24 (95% CI: 2,09, 4,40, nominalne p<0,0001).

Analiza odpowiedzi na leczenie FVC

Odsetek osób odpowiadających na leczenie FVC, zdefiniowanych jako pacjenci, u których względny spadek FVC % przewidywanego nie był większy niż 5%, był większy w grupie Ofev w porównaniu z placebo. Podobne wyniki zaobserwowano w analizach z zastosowaniem progu 10% (Tabela 9).

Tabela 9: Odsetek osób z odpowiedzią FVC w 52 tygodniu w badaniu INBUILD

1Pacjenci z odpowiedzią to pacjenci bez względnego spadku większego niż 5% lub większego niż 10% w FVC % przewidywanego, w zależności od progu i z oceną FVC w 52 tygodniu (pacjenci z brakiem danych w 52 tygodniu zostali uznani za pacjentów niereagujących).

2Based on a logistic regression model with continuous covariate baseline FVC % predicted and binary covariate HRCT pattern

Time to first acute ILD exacerbation or death

Over the whole trial, the proportion of patients with at least one event of first acute ILD exacerbation or death was 13.9% in the Ofev group and 19.6% in the placebo group. HR wynosił 0,67 (95% CI: 0,46, 0,98; nominalne p=0,0387), co wskazuje na 33% zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszego ostrego zaostrzenia ILD lub zgonu u pacjentów otrzymujących produkt Ofev w porównaniu z placebo (ryc. 4).

Wykres 4 Wykres Kaplana-Meiera czasu do pierwszego ostrego zaostrzenia ILD lub zgonu w całym badaniu

bid = dwa razy na dobę

Analiza przeżycia

Ryzyko zgonu było mniejsze w grupie Ofev w porównaniu z grupą placebo. HR wynosił 0,78 (95% CI: 0,50, 1,21; nominalne p=0,2594), co wskazuje na zmniejszenie ryzyka zgonu o 22% u pacjentów otrzymujących produkt Ofev w porównaniu z placebo.

Czas do progresji (≥ 10% bezwzględnego zmniejszenia wartości FVC % przewidywanej) lub zgonu

W badaniu INBUILD ryzyko progresji (≥ 10% bezwzględnego zmniejszenia wartości FVC % przewidywanej) lub zgonu było mniejsze u pacjentów leczonych produktem Ofev. Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie wynosił 35,2% w grupie Ofev i 48,3% w grupie placebo. HR wynosił 0,66 (95% CI: 0,53, 0,83; p=0,0003), co wskazuje na zmniejszenie o 34% ryzyka progresji (≥ 10% bezwzględnego spadku FVC % przewidywanej) lub zgonu u pacjentów otrzymujących produkt Ofev w porównaniu z placebo.

Jakość życia

Skorygowana średnia zmiana od linii podstawowej w całkowitej punktacji K-BILD w 52. tygodniu wynosiła -0,79 jednostek w grupie placebo i 0,55 w grupie produktu Ofev. Różnica między grupami leczenia wynosiła 1,34 (95% CI: -0,31, 2,98; nominalne p=0,1115).

Skorygowana średnia bezwzględna zmiana od linii podstawowej w punktacji domeny duszności objawów w badaniu Living with Pulmonary Fibrosis (L-PF) w tygodniu 52 wynosiła 4,28 w grupie Ofev w porównaniu z 7,81 w grupie placebo. Skorygowana średnia różnica między grupami na korzyść produktu Ofev wynosiła -3,53 (95% CI: -6,14, -0,92; nominalne p=0,0081). Skorygowana średnia bezwzględna zmiana wyniku w domenie kaszel w badaniu L-PF Symptoms w 52. tygodniu od początku wynosiła -1,84 w grupie Ofev w porównaniu z 4,25 w grupie placebo. Skorygowana średnia różnica między grupami na korzyść produktu Ofev wynosiła -6,09 (95% CI: -9,65, -2,53; nominalne p=0,0008).

Śródmiąższowa choroba płuc związana ze stwardnieniem rozsianym (SSc-ILD)

Skuteczność kliniczną produktu Ofev badano u pacjentów z SSc-ILD w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu fazy III (SENSCIS). U pacjentów rozpoznano SSc-ILD na podstawie kryteriów klasyfikacji SSc wg American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism z 2013 r. oraz badania tomografii komputerowej wysokiej rozdzielczości klatki piersiowej (HRCT) wykonanego w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Łącznie 580 pacjentów poddano randomizacji w schemacie 1:1 do otrzymywania produktu Ofev 150 mg bid lub odpowiedniego placebo przez co najmniej 52 tygodnie, z czego 576 pacjentów było leczonych. Randomizacja była stratyfikowana na podstawie statusu przeciwciała anty-poizomerazowego (ATA). Poszczególni pacjenci pozostawali na zaślepionym leczeniu próbnym przez okres do 100 tygodni (mediana ekspozycji na Ofev 15,4 miesiąca; średnia ekspozycja na Ofev 14,5 miesiąca).

Pierwszorzędowym punktem końcowym było roczne tempo zmniejszania się FVC w ciągu 52 tygodni. Kluczowymi drugorzędowymi punktami końcowymi były bezwzględna zmiana od linii podstawowej w zmodyfikowanej skali Rodnan Skin Score (mRSS) w 52 tygodniu i bezwzględna zmiana od linii podstawowej w całkowitym wyniku kwestionariusza oddechowego Saint George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) w 52 tygodniu.

W ogólnej populacji 75,2% pacjentów stanowiły kobiety. Średni (odchylenie standardowe) wiek wynosił 54,0 (12,2, 20-79) lat. Ogółem 51,9% pacjentów miało rozsianą twardzinę układową (SSc), a 48,1% ograniczoną SSc. Średni (SD) czas od pierwszego wystąpienia objawu nie-Raynauda wynosił 3,49 (1,7) roku. 49,0% pacjentów było na stabilnej terapii mykofenolanem na początku badania. Profil bezpieczeństwa u pacjentów z mykofenolanem lub bez mykofenolanu na linii podstawowej był porównywalny.

Roczna częstość zmniejszania się FVC

Roczna częstość zmniejszania się FVC (mL) w ciągu 52 tygodni była istotnie zmniejszona o 41,0 mL u pacjentów otrzymujących produkt Ofev w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (Tabela 10), co odpowiada względnemu efektowi leczenia wynoszącemu 43,8%.

Tabela 10: Roczna szybkość zmniejszania się FVC (mL) w ciągu 52 tygodni

1W oparciu o regresję współczynników losowych ze stałymi efektami kategorycznymi leczenia, statusu ATA, płci, stałymi efektami ciągłymi czasu, wyjściowej FVC, wieku, wzrostu oraz z uwzględnieniem interakcji leczenie-czas i wyjściowa-czas. Efekt losowy został włączony dla specyficznego dla pacjenta interceptu i czasu. Błędy wewnątrzpacjenckie modelowano za pomocą niestrukturalizowanej macierzy wariancji i kowariancji. Zmienność międzyosobnicza była modelowana za pomocą macierzy wariancji-składowych wariancji-kowariancji.

Wpływ produktu Ofev na zmniejszenie rocznego tempa spadku FVC był podobny we wstępnie określonych analizach wrażliwości i nie wykryto heterogeniczności we wstępnie określonych podgrupach (np. według wieku, płci i stosowania mykofenolanu).

Dodatkowo zaobserwowano podobny wpływ na inne punkty końcowe czynności płuc, np. bezwzględną zmianę od linii podstawowej w FVC w mL w tygodniu 52 (Rycina 5 i Tabela 11) i tempo spadku FVC w % przewidywanym w ciągu 52 tygodni (Tabela 12), co stanowi dalsze potwierdzenie wpływu produktu Ofev na spowolnienie progresji SSc-ILD. Ponadto, mniej pacjentów w grupie Ofev miało bezwzględny spadek FVC > 5% przewidywanej (20,6% w grupie Ofev vs. 28,5% w grupie placebo, OR=0,65, p=0,0287). Względny spadek FVC w mL > 10% był porównywalny pomiędzy obiema grupami (16,7% w grupie Ofev vs. 18,1% w grupie placebo, OR=0,91, p=0,6842). W tych analizach brakujące wartości FVC w 52. tygodniu były imputowane najgorszą wartością pacjenta podczas leczenia.

Analiza eksploracyjna danych do 100 tygodni (maksymalny czas trwania leczenia w badaniu SENSCIS) sugerowała, że wpływ produktu Ofev na spowolnienie postępu SSc-ILD utrzymywał się po 52 tygodniach.

Rycina 5: Średnia (SEM) obserwowana zmiana FVC od linii podstawowej (mL) w ciągu 52 tygodni

bid = dwa razy na dobę

Tabela 11: Bezwzględna zmiana od linii podstawowej w FVC (mL) w tygodniu 52

1Based on Mixed Model for Repeated Measures (MMRM), with fixed categorical effects of ATA status, visit, treatment-by-visit interaction, baseline-by-visit interaction age, gender and height. Wizyta była powtarzaną miarą. Błędy wewnątrzpacjenckie były modelowane przez niestrukturalną strukturę wariancji i kowariancji. Skorygowana średnia była oparta na wszystkich analizowanych pacjentach w modelu (nie tylko pacjentach z wartością wyjściową i pomiarem w tygodniu 52).

Tabela 12: Roczna szybkość zmniejszania się FVC (% przewidywany) w ciągu 52 tygodni

1W oparciu o regresję współczynników losowych ze stałymi efektami kategorycznymi leczenia, statusem ATA, stałymi efektami ciągłymi czasu, wyjściową FVC oraz z uwzględnieniem interakcji leczenie-czas i wyjściowa-czas. Efekt losowy został uwzględniony dla specyficznego dla pacjenta przechwycenia i czasu. Błędy wewnątrzpacjenckie modelowano za pomocą niestrukturalizowanej macierzy wariancji i kowariancji. Zmienność międzyosobnicza była modelowana za pomocą macierzy wariancji-kowariancji

Zmiana od linii podstawowej w Zmodyfikowanym Skali Rodnana (mRSS) w tygodniu 52

Skorygowana średnia bezwzględna zmiana od linii podstawowej w mRSS w tygodniu 52 była porównywalna między grupą Ofev (-2,17 (95% CI -2,69, -1,65)) a grupą placebo (-1,96 (95% CI -2,48, -1,45)). Skorygowana średnia różnica między grupami leczenia wynosiła -0,21 (95% CI -0,94, 0,53; p = 0,5785).

Zmiana od linii podstawowej w St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) w 52. tygodniu

Skorygowana średnia bezwzględna zmiana od linii podstawowej w całkowitym wyniku SGRQ w 52. tygodniu była porównywalna pomiędzy grupą Ofev (0,81 (95% CI -0,92, 2,55)) a grupą placebo (-0,88 (95% CI -2,58, 0,82)). Skorygowana średnia różnica między grupami leczenia wynosiła 1,69 (95% CI -0,73, 4,12; p = 0,1711).

Analiza przeżycia

Śmiertelność w całym badaniu była porównywalna między grupą Ofev (N = 10; 3,5%) a grupą placebo (N = 9; 3,1%). W wyniku analizy czasu do zgonu w całym badaniu uzyskano HR równy 1,16 (95% CI 0,47, 2,84; p = 0,7535).

Odstęp QT

W dedykowanym badaniu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym rejestrowano pomiary QT/QTc i wykazano, że pojedyncza dawka doustna 200 mg nintedanibu, jak również wielokrotne dawki doustne 200 mg nintedanibu podawane dwa razy na dobę przez 15 dni nie wydłużały odstępu QTcF.

Populacja pediatryczna

Europejska Agencja Leków zwolniła z obowiązku przedstawiania wyników badań z produktem Ofev we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w IPF (patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji dotyczących stosowania w pediatrii).

.