OMIM Entry – % 100070 – AORTIC ANEURYSM, FAMILIAL ABDOMINAL, 1; AAA1

TEKST

Tętniak aorty brzusznej jest zaburzeniem wieloczynnikowym z wieloma genetycznymi i środowiskowymi czynnikami ryzyka. Zaburzenie może występować jako część zespołu dziedzicznego lub w odosobnieniu (streszczenie Kuivaniemi i wsp., 2003).

Genetyczna heterogenność tętniaka aorty brzusznej

Mapowane loci dla tętniaka aorty brzusznej obejmują AAA1 na chromosomie 19q13; AAA2 (609782) na chromosomie 4q31; AAA3 (611891) na chromosomie 9p21; i AAA4 (614375) na chromosomie 12q13.

Loosemore i wsp. (1988) opisali 2 braci z tętniakiem aorty brzusznej w wieku 58 i 62 lat, których ojciec zmarł z powodu pękniętego tętniaka aorty brzusznej w wieku 72 lat. Czworo innych rodzeństwa zmarło z powodu zawału serca w wieku od 47 do 61 lat. Loosemore i wsp. (1988) zasugerowali, że niedobór kolagenu typu III (patrz 120180) może być podstawą powstawania tętniaków. Proporcja kolagenu typu III w biopsjach skóry przedramienia została podana jako dokładnie odzwierciedlająca proporcję w aorcie i powiedziano, że była niska u braci.

Ward (1992) szukał powiązania poszerzonych tętnic obwodowych z chorobą tętniaka aorty poprzez pomiar średnic tętnic udowych wspólnych, tętnicy podkolanowej, tętnicy ramiennej, tętnicy szyjnej wspólnej, tętnicy szyjnej wewnętrznej i tętnicy szyjnej zewnętrznej za pomocą kolorowego skanowania dupleksowego u 30 osób z grupy kontrolnej i 36 pacjentów z tętniakiem aorty dopasowanych pod względem wieku, płci, nawyków palenia i nadciśnienia. Średnia średnica tętnicy obwodowej była istotnie większa u pacjentów z tętniakiem aorty niż u osób z grupy kontrolnej we wszystkich miejscach pomiaru. Rozszerzenie tętnic obwodowych stwierdzono w miejscach, które rzadko, jeśli w ogóle, są objęte miażdżycą. Ward (1992) stwierdził, że w chorobie tętniaków aorty istnieje uogólniona diateza rozszerzająca, która może nie być związana z miażdżycą.

W badaniu Verloes i wsp. (1995) rodzinne przypadki u mężczyzn wykazywały istotnie wcześniejszy wiek pęknięcia i większą częstość pęknięć w porównaniu ze sporadycznymi przypadkami u mężczyzn, jak również tendencję (p mniej niż 0,05) do wcześniejszego wieku rozpoznania.

AAA występuje u około 1,5% populacji mężczyzn w wieku powyżej 50 lat. W kilku badaniach wykazano zwiększoną częstość występowania wśród krewnych pierwszego stopnia pacjentów z AAA. Tętniaki tętnic obwodowych (udowych, podkolanowych i odizolowanych tętnic biodrowych) występują rzadziej niż tętniaki aorty (Lawrence i in., 1995), a arteriomegalia (rozsiana choroba tętniaków) jest jeszcze rzadsza (Hollier i in., 1983). Tętniaki obwodowe i arteriomegalia wiążą się z dużym ryzykiem powikłań, takich jak pęknięcie, zatorowość lub zakrzepica.

Tilson i Seashore (1984) opisali 50 rodzin, w których tętniak aorty brzusznej wystąpił u 2 lub więcej krewnych pierwszego stopnia, głównie mężczyzn. W 29 rodzinach dotkniętych było liczne rodzeństwo (do 4), w 2 rodzinach dotknięte były 3 pokolenia, a w 15 rodzinach osoby w 2 pokoleniach. W rodzinach „jednego pokolenia”, nie było 3 z tylko kobiety dotknięte, w tym zestaw identycznych bliźniąt. Autorzy doszli do wniosku, że jeśli pojedynczy gen jest odpowiedzialny, to prawdopodobnie jest on autosomalny, ale nie można wykluczyć mechanizmu wielogenowego.

Clifton (1977) zgłosił 3 dotkniętych braci.

W Karolinie Północnej, Johnson et al. (1985) odkryli, że biali mężczyźni mają częstotliwość występowania tętniaka aorty brzusznej około 3 razy większą niż u czarnych mężczyzn, czarnych kobiet lub białych kobiet; wszystkie 3 z tych ostatnich grup miały porównywalne częstotliwości. Częstotliwość została ustalona przez badanie autopsji i badanie tomografii komputerowej jamy brzusznej u osób w wieku powyżej 50 lat.

Johansen i Koepsell (1986) porównali historie rodzinne 250 pacjentów z tętniakiem aorty brzusznej z historiami 250 osób z grupy kontrolnej. Wśród osób z grupy kontrolnej, 2,4% zgłosiło krewnego pierwszego stopnia z tętniakiem, w porównaniu z 19,2% pacjentów z tętniakiem aorty brzusznej. Oszacowano, że stanowi to szacunkowy 11,6-krotny wzrost ryzyka wystąpienia tętniaka aorty brzusznej u osób z chorym krewnym pierwszego stopnia. Autorzy zasugerowali, że nieinwazyjne badania przesiewowe w celu wczesnego wykrycia tętniaka aorty brzusznej mogą być uzasadnione u krewnych osób dotkniętych chorobą.

W badaniu ultrasonograficznym Collin i wsp. (1988) stwierdzili obecność tętniaka aorty brzusznej u 5,4% mężczyzn w wieku od 65 do 74 lat, a u 2,3% mężczyzn w tej grupie wiekowej tętniak miał średnicę 4 cm lub większą.

Borkett-Jones i wsp. (1988) zwiększyli do 4 liczbę zgłoszonych zestawów bliźniąt jednojajowych zgodnych pod względem występowania tętniaka aorty brzusznej. W 9-letnim prospektywnym badaniu 542 kolejnych pacjentów poddanych operacji z powodu tętniaka aorty brzusznej Darling i wsp. (1989) stwierdzili, że 82 (15,1%) miało krewnego pierwszego stopnia z tętniakiem w porównaniu z 9 (1,8%) w grupie kontrolnej 500 pacjentów w podobnym wieku i płci bez choroby tętniaka. Pacjenci z rodzinnym tętniakiem aorty brzusznej częściej byli kobietami (35% vs 14%), a mężczyźni z rodzinnym tętniakiem aorty brzusznej byli zwykle o 5 lat młodsi od kobiet. Nie stwierdzono istotnych różnic między pacjentami z rodzinnymi i nierodzinnymi tętniakami aorty brzusznej pod względem rozległości anatomicznej, liczebności, towarzyszącej choroby okluzyjnej czy grupy krwi. Ryzyko pęknięcia było silnie skorelowane z rodzinnym występowaniem choroby i obecnością kobiety z tętniakiem (63% vs 37%). Darling i wsp. (1989) zaproponowali określenie „zespół czarnej wdowy” ze względu na ponure znaczenie obecności w rodzinie chorej kobiety.

Na podstawie badania krewnych pierwszego stopnia 91 probandów, Majumder i wsp. (1991) odrzucili model niegenetyczny i stwierdzili, że najbardziej prawdopodobnym modelem genetycznym jest to, że podatność na tętniaka aorty brzusznej jest determinowana przez recesywny gen w autosomalnym diallelicznym głównym locus.

Fitzgerald i wsp. (1995) ocenili częstość występowania tętniaka aorty brzusznej u rodzeństwa 120 pacjentów, o których wiadomo, że mają AAA. U 12 procent rodzeństwa stwierdzono obecność tętniaka, w tym u 22% rodzeństwa płci męskiej, ale tylko u 3% rodzeństwa płci żeńskiej. Rodzeństwo płci męskiej z nadciśnieniem tętniczym było bardziej narażone na wystąpienie AAA.

W badaniu Verloesa i wsp. (1995) ryzyko względne dla rodzeństwa pacjenta płci męskiej wynosiło 18. Analiza segmentacyjna z zastosowaniem modelu mieszanego dała efekt pojedynczego genu z dziedziczeniem dominującym jako najbardziej prawdopodobne wyjaśnienie rodzinnego występowania. Częstość występowania chorobliwego allelu wynosiła 1:250, a jego penetracja związana z wiekiem nie przekraczała 0,4.

W ramach przeglądu tętniaka aorty brzusznej jako procesu wieloczynnikowego Henney (1993) dokonał przeglądu badań rodzinnych i genetyki molekularnej. W przeglądzie skoncentrowanym na aspektach chirurgicznych, Ernst (1993) skomentował, że „istnieje niewielkie poparcie dla miażdżycy jako jednostkowej przyczyny… kilka czynników wydaje się mieć ważną rolę, w tym rodzinne grupowanie…

Poprzez kwestionariusz i wywiady telefoniczne, Verloes i wsp. (1995) zebrali dane rodzinne 324 probantów z tętniakiem aorty brzusznej i określili wielopokoleniowe rodowody 313 rodzin, w tym 39 z wieloma dotkniętymi pacjentami. Odnotowano 276 przypadków sporadycznych (264 mężczyzn; 12 kobiet); 81 przypadków należało do rodowodów wielopokoleniowych (76 mężczyzn; 5 kobiet).

Baird i wsp. (1995) zebrali informacje dotyczące AAA od 126 probantów z tętniakiem aorty brzusznej i 100 osób z grupy kontrolnej (pacjentów po operacji zaćmy). Spośród 427 rodzeństwa probandów, 19 (4,4%) miało prawdopodobne lub definitywne AAA, w porównaniu z 5 (1,1%) z 451 rodzeństwa z grupy kontrolnej. Skumulowane ryzyko wystąpienia AAA w 83 roku życia wynosiło odpowiednio 11,7% i 7,5%. Ryzyko AAA zaczynało się w młodszym wieku i rosło szybciej u rodzeństwa probanda niż u rodzeństwa z grupy kontrolnej. Porównanie ryzyka, oparte na wynikach przesiewowych badań ultrasonograficznych 54 geograficznie dostępnych rodzeństw probantów i 100 osób z grupy kontrolnej, wykazało podobną prawidłowość. AAA stwierdzono w badaniu ultrasonograficznym u 10 rodzeństwa probantów, czyli u 19%, w porównaniu z 8% w grupie kontrolnej.

Lawrence i wsp. (1998) skonstruowali rodowody dla krewnych pierwszego stopnia 140 pacjentów, którzy otrzymali diagnozę tętniaka tętnicy obwodowej, arteriomegalii lub AAA od 1988 do 1996 roku w Salt Lake City, Utah. Pacjenci z tętniakiem tętnicy obwodowej (n = 40) mieli 10% (4 z 40) rodzinną częstość występowania tętniaka, pacjenci z AAA (n = 86) mieli 22% (19 z 86) rodzinną częstość występowania, a pacjenci z arteriomegalią (n = 14) mieli 36% (5 z 14) rodzinną częstość występowania. AAA był tętniakiem rozpoznawanym najczęściej wśród krewnych pierwszego stopnia (86%; 24 z 28). Większość tętniaków (85%) występowała u mężczyzn. Lawrence i wsp. (1998) sugerują, że krewni pacjentów z AAA, tętniakiem tętnic obwodowych lub arteriomegalią mogą być poddawani badaniom przesiewowym za pomocą badania fizykalnego w kierunku tętniaków tętnic obwodowych. Badania przesiewowe za pomocą badania ultrasonograficznego aorty powinny być ograniczone do krewnych pierwszego stopnia pacjentów z tętniakami aorty lub arteriomegalią.

Rossaak i wsp. (2000) podali częstość występowania rodzinnego AAA na poziomie 11 do 20%.

Kuivaniemi i wsp. (2003) zidentyfikowali 233 rodziny, w których u co najmniej 2 osób zdiagnozowano tętniaki aorty brzusznej. Rodziny pochodziły z 9 różnych narodowości, ale wszystkie były białe. W rodzinach tych było 653 pacjentów z tętniakami, średnio 2,8 przypadków na rodzinę. Większość rodzin była mała, z zaledwie 2 osobami dotkniętymi chorobą. Było jednak 6 rodzin z 6, 3 z 7 i 1 z 8 osobami dotkniętymi chorobą. Większość probantów (82%) i dotkniętych krewnych (77%) była płci męskiej, a najczęstszym pokrewieństwem z probantem był brat. Większość rodzin (72%) wykazywała autosomalny recesywny model dziedziczenia, podczas gdy w 58 rodzinach (25%) tętniaki aorty brzusznej były dziedziczone w sposób autosomalny dominujący, a w 8 rodzinach rodzinna agregacja mogła być wyjaśniona przez dziedziczenie autosomalne dominujące z niepełną penetracją. W 66 rodzinach, w których tętniaki aorty brzusznej były dziedziczone w sposób dominujący, zidentyfikowano 141 przypadków przekazania choroby z pokolenia na pokolenie, przy czym transmisja z mężczyzny na mężczyznę, z mężczyzny na kobietę, z kobiety na mężczyznę i z kobiety na kobietę występowała odpowiednio w 46%, 11%, 32% i 11%. Kuivaniemi i wsp. (2003) stwierdzili, że tętniak aorty brzusznej jest schorzeniem wieloczynnikowym z wieloma genetycznymi i środowiskowymi czynnikami ryzyka.

Newman i wsp. (1994) i inni wskazali na rolę metaloproteinaz macierzy (MMPs) w schyłkowym stadium AAA. Aktywność MMP jest ściśle kontrolowana przez równowagę jej aktywatorów, takich jak plazmina, i jej inhibitorów. Mutacja, która zmniejsza transkrypcję inhibitora aktywatora plazminogenu (PAI1; 173360), spowodowałaby wzrost aktywności tkankowego aktywatora plazminogenu (PLAT; 173370). To z kolei zwiększyłoby konwersję nieaktywnego plazminogenu (173350) do jego aktywnej formy, plazminy, i zwiększyłoby aktywację zymogenu MMPs. Jean-Claude i wsp. (1994) zaobserwowali zwiększony poziom plazminy w AAA.

Możliwe jest, że tętniaki rozwijają się z powodu zmian strukturalnych w białkach macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM), takich jak elastyna (130160), kolageny i proteoglikany. Takie zmiany w kolagenie typu III (patrz 120180) okazały się jednak rzadką przyczyną zarówno tętniaków aorty brzusznej, jak i tętniaków wewnątrzczaszkowych (patrz 105800). Inną alternatywą jest to, że enzymy degradujące cząsteczki strukturalne przyczyniają się do powstawania tętniaków. Metaloproteinazy macierzy (MMPs) są enzymami rozkładającymi tkankę łączną, które mogą odgrywać rolę w zmianach strukturalnych ściany tętnicy poprzez degradację kolagenów i innych cząsteczek macierzy zewnątrzkomórkowej. MMP3 (185250), MMP9 (120361) i PAI1 są obecne w zwiększonej ilości w tętniakach aorty brzusznej (Yoon i in., 1999). Promotory tych genów zawierają polimorfizmy z allelami, które wykazują różną aktywność transkrypcyjną in vitro.

Tromp i wsp. (2004) określili względną ekspresję MMP13 (600108) w próbkach tkanki aorty od 36 pacjentów, którzy przeszli operacje naprawcze tętniaka aorty brzusznej i od 20 próbek autopsyjnych bez tętniaka. MMP13 ulegała ekspresji we wszystkich częściach aorty, a jej ekspresja była podwyższona w worku tętniaka. W dalszych badaniach z użyciem przeciwciał specyficznych dla MMP13, Tromp i wsp. (2004) wykazali, że białko MMP13 było obecne w ścianie tętniaka.

Yoshimura i wsp. (2005) zaobserwowali wysoki poziom fosforylowanej JNK (MAPK8; 601158) w tkance ludzkiego AAA. Poprzez analizę mikromacierzy DNA w komórkach mięśni gładkich naczyń aorty szczurzej wykazali, że Jnk programuje wzorzec ekspresji genów, który współdziałając zwiększa degradację macierzy zewnątrzkomórkowej, jednocześnie tłumiąc enzymy biosyntezy ECM, takie jak Lox (153455) i Plod1 (153454). W ludzkich komórkach monocytowo-makrofagowych i tkance AAA, JNK odgrywał rolę w wydzielaniu MMP9. Selektywna inhibicja Jnk in vivo nie tylko zapobiegała rozwojowi AAA, ale także powodowała regresję ustalonego AAA w 2 modelach mysich. Yoshimura i wsp. (2005) stwierdzili, że JNK jest proksymalną cząsteczką sygnalizacyjną w patogenezie AAA, która działa poprzez promowanie nieprawidłowego metabolizmu ECM.

Istnieją sugestie z kilku źródeł, że AAA i miażdżyca mogą być różnymi chorobami. Rossaak i wsp. (2000) w swojej populacji chorych na AAA stwierdzili częstość występowania cukrzycy na poziomie 6%. Zasugerowali, że ta stosunkowo niska częstość występowania cukrzycy u pacjentów z AAA kontrastuje z częstością występowania cukrzycy w chorobie miażdżycowej i potwierdza tezę, że te dwa schorzenia są rzeczywiście odrębne. Widoczny związek polimorfizmu PAI1 (4G/5G; 173360.0002) z rodzinnym występowaniem AAA (patrz GENETYKA MOLEKULARNA) był kolejną obserwacją, która podważyła koncepcję, że miażdżyca powoduje AAA: podczas gdy wariant 4G PAI1 wykazuje rolę ochronną w AAA, jest on niepożądany w kontekście choroby wieńcowej i miażdżycy (Harris, 2001).

Shibamura i wsp. (2004) przeprowadzili skanowanie całego genomu AAA przy użyciu analizy powiązań ARP (affected relative-pair), która obejmowała zmienne, aby umożliwić heterogeniczność genetyczną. Znaleźli oni silne dowody na powiązanie (lod = 4,64) z regionem w pobliżu markera D19S433 przy 51.88 cM na chromosomie 19 z 36 rodzinami (75 ARP) przy uwzględnieniu płci i liczby dotkniętych chorobą krewnych pierwszego stopnia probanta jako kowariantów. Następnie genotypowali 83 dodatkowe rodziny dla tych samych markerów i typowali dodatkowe markery dla wszystkich rodzin i uzyskali wynik lod 4,75 z płcią, liczbą dotkniętych krewnych pierwszego stopnia i ich interakcją jako kowariantami, w pobliżu markera D19S416 (58,69 cM).

Oczekuje na potwierdzenie

Elmore i wsp. (2009) przeprowadzili genomewide association study w 123 przypadkach AAA i 112 kontrolach dopasowanych pod względem wieku, płci i historii palenia, i zidentyfikowali 4 SNP związane z AAA w silnym LD w obrębie bloku haplotypów na chromosomie 3p12.3. Jeden z SNP z tego regionu, rs7635818, był genotypowany w 502 przypadkach AAA i 736 kontrolach (p = 0,017) oraz w zestawie replikacyjnym 448 przypadków i 410 kontroli (p = 0,013; połączone p = 0,0028 i połączone OR = 1,33); analiza w podzbiorze 391 przypadków i 241 kontroli z wywiadem palenia wykazała jeszcze silniejszy związek (p = 0,00041; OR, 1,80). Elmore i wsp. (2009) zauważyli, że region związany z AAA znajduje się około 200 kbp upstream od miejsca startu transkrypcji genu CNTN3 (601325).

Associations Pending Confirmation

Yoon et al. (1999) przeprowadzili badania asocjacyjne z wykorzystaniem polimorfizmów w genach MMP3 (185250), MMP9 (120361), i PAI1 (173360) oraz DNA wyizolowanego od 47 pacjentów z AAA, 57 pacjentów z tętniakiem wewnątrzczaszkowym (IA) i 174 osób z grupy kontrolnej, wszyscy z Finlandii. Częstość występowania allelu 5A MMP3 (185250,0001) była nieco wyższa w grupie AAA niż w grupie kontrolnej (skorygowane p = 0,0609), podczas gdy częstości alleli MMP3 w grupie IA nie różniły się od tych w grupie kontrolnej. Wyniki te sugerują, że bardziej aktywny transkrypcyjnie allel 5A MMP3 może być genetycznym czynnikiem ryzyka AAA wśród Finów. Wyniki te były zgodne z wcześniejszymi badaniami wykazującymi wyższy poziom ekspresji MMP3 w AAA niż w tkankach kontrolnych. Yoon i wsp. (1999) stwierdzili, że genotypy PAI1 i MMP9, w tym polimorfizm PAI1 4G/5G (173360.0002), nie mają związku z występowaniem tętniaków.

Zauważając, że wariant 5G polimorfizmu PAI1 4G/5G wiąże się z mniejszym hamowaniem aktywatorów plazminogenu i, w konsekwencji, zwiększoną konwersją plazminogenu do plazminy i zwiększoną aktywacją MMP, Rossaak i in. (2000) badali proporcje genotypów 4G:5G u 190 pacjentów z AAA, w tym 39 pacjentów z silnym wywiadem rodzinnym, oraz u 163 osób z grupy kontrolnej i stwierdzili, że 26% pacjentów z rodzinnym AAA było homozygotami 5G w porównaniu z 13% populacji kontrolnej. Częstość alleli 4G wynosiła 0,47 w rodzinnych AAA, w porównaniu z 0,62 u pacjentów bez rodzinnego wywiadu (P = 0,02) i 0,61 w populacji kontrolnej (p = 0,03).

Histologicznie, AAA charakteryzują się oznakami przewlekłego stanu zapalnego, destrukcyjną przebudową macierzy zewnątrzkomórkowej i zubożeniem komórek mięśni gładkich naczyń (Steinmetz et al., 2003). Ogata i wsp. (2005) postawili hipotezę, że geny biorące udział w tych procesach mogą ulegać zmianom i czynić osoby bardziej podatnymi na powstawanie tętniaków. Przeanalizowali 387 osób rasy kaukaskiej z AAA i 425 osób z grupy kontrolnej pod kątem 14 polimorfizmów w 13 genach kandydujących i stwierdzili istotny związek między zmianami w genie TIMP1 (305370) a AAA u mężczyzn bez wywiadu rodzinnego (p = 0,0047 dla nt+434 i p = 0,015 dla rs2070584).

Baas i wsp. (2010) przeprowadzili badanie asocjacyjne SNPs w genach receptora TGF-beta TGFBR1 (190181) i TGFBR2 (190182) oraz AAA w populacji holenderskiej. W analizie etapu 1 obejmującej 376 przypadków i 648 kontroli, 3 z 4 SNP TGFBR1 i 9 z 28 SNP TGFBR2 miały wartość p mniejszą niż 0,07. Genotypowanie tych SNP w niezależnej kohorcie 360 przypadków i 376 osób z grupy kontrolnej w stadium 2 potwierdziło asocjację (p mniej niż 0,05) dla tego samego allelu 1 SNP w TGFBR1 i 2 SNP w TGFBR2. Wspólna analiza 736 przypadków i 1024 kontroli wykazała istotne statystycznie asocjacje tych SNP, które utrzymały się po odpowiedniej korekcie dla testów wielokrotnych (TGFBR1 rs1626340, OR = 1,32, 95% CI 1,11-1,56, p = 0,001; TGFBR2 rs1036095, OR = 1,32, 95% CI 1,12-1,54, p = 0,001; rs4522809, OR = 1,28, 95% CI 1,12-1,46, p = 0,0004). Baas i wsp. (2010) stwierdzili, że zmienność genetyczna TGFBR1 i TGFBR2 wiąże się z występowaniem AAA w populacji holenderskiej.