OMIM Entry – # 608363 – CHROMOSOME 22q11.2 DUPLICATION SYNDROME

TEKST

Znak liczby (#) jest używany z tym wpisem ze względu na dowody, że fenotyp wynika z mikroduplikacji chromosomu 22q11.2 mikroduplikacji obejmującej wiele genów.

Duplikacja obejmuje ten sam region, który został usunięty w zespole DiGeorge’a (DGS; 188400) i zespole velocardiofacial (VCFS; 192430).

Edelmann i wsp. (1999) opisali 4-letnią dziewczynkę z niedoborem wzrostu, znaczną hipotonią, bezdechem sennym i epizodami drgawkowymi w okresie niemowlęcym, u której później stwierdzono opóźnienie rozwoju ruchowego, słabe umiejętności w zakresie motoryki drobnej, niedomykalność krtani i znaczne opóźnienie w rozwoju językowym. Jej rysy twarzy były łagodnie dysmorficzne, z wąską twarzą i rozchylonymi ku dołowi szparami powiekowymi. Słuch i wzrok były w normie, nie stwierdzono też żadnych nieprawidłowości kardiologicznych. Analiza FISH zidentyfikowała częściową duplikację międzywyrostkową chromosomu 22q11, a analiza haplotypów wykazała, że matka i babka, u których nie stwierdzono w wywiadzie dołów przedusznych, również były nosicielkami tej duplikacji. Duplikacja odpowiadała temu samemu 3-Mb regionowi, który jest usunięty u pacjentów z zespołem DiGeorge/velocardiofacial. Edelmann i wsp. (1999) stwierdzili, że jest to pierwsze doniesienie o śródmiąższowej duplikacji regionu 3-Mb w 22q11, z pominięciem innych części chromosomu 22.

Yobb i wsp. (2005) wykazali, że fenotyp pacjentów z mikroduplikacjami 22q11.2 jest niezwykle zróżnicowany, począwszy od normalnego, poprzez zaburzenia zachowania, aż po liczne wady, z których tylko niektóre przypominają zespół delecji 22q11.2. Ta różnorodność utrudnia stwierdzenie i wskazuje na konieczność zastosowania szybkiej metody przesiewowej. Yobb i wsp. (2005) wykazali przydatność 4 różnych metod przesiewowych. Zgłosili również pierwszego pacjenta z triplikacją 22q11.2 i wykazali, że matka tego pacjenta była nosicielką mikroduplikacji 22q11.2. Yobb i wsp. (2005) zdecydowanie zalecają badanie krewnych pacjentów z mikroduplikacją 22q11.2, ponieważ znaleźli kilku fenotypowo normalnych rodziców, którzy byli nosicielami tej nieprawidłowości chromosomalnej.

De La Rochebrochard i wsp. (2006) opisali 22-tygodniowy płód płci żeńskiej ze śmiertelną wrodzoną niezespoloną złożoną wadą serca, obejmującą pojedynczy przedsionek, małą lewą komorę, dużą prawą komorę, podwójne ujście prawej komory z przełożonymi tętnicami wielkimi, przetrwałą lewą żyłę główną górną oraz całkowity anomalny powrót żył płucnych. Inne cechy charakterystyczne to brzuszny situs inversus totalis z prawidłowym situs serca oraz heterotaksja klatki piersiowej z przewagą prawej strony i obustronnymi trójpłatowymi płucami. U pacjentki występowały również cechy dysmorficzne twarzy. Analiza FISH i PCR wykazała 3-Mb duplikację 22q11.2 odziedziczoną po ojcu, który był klinicznie bez zmian, ale miał łagodnie obniżony IQ. U płodu w kolejnej ciąży również stwierdzono obecność duplikacji, ale w prenatalnym badaniu ultrasonograficznym ani przy porodzie nie wykryto żadnych nieprawidłowości. De La Rochebrochard i wsp. (2006) podkreślili zmienność fenotypową duplikacji w tej rodzinie.

Courtens i wsp. (2008) opisali 2 niespokrewnione rodziny z mikroduplikacją 22q11.2. W jednej rodzinie u probanta występowało opóźnienie psychoruchowe, problemy behawioralne, zwiększony wzrost i waga oraz łagodne cechy dysmorficzne. Jego brat i ojciec, którzy również mieli mikroduplikację, mieli podobny fenotyp. Z kolei 2 nosicieli z drugiej rodziny było całkowicie normalnych z wysokim intelektem, podczas gdy probant miał łagodne trudności w nauce i łagodny dysmorfizm twarzy. Courtens i wsp. (2008) zauważyli, że wyodrębnienie „zespołu” mikroduplikacji 22q11.2 może wynikać z ascertainment bias przy poszukiwaniu mikrodelecji tego regionu i zasugerowali, że mikroduplikacja 22q11.2 może być albo polimorfizmem niepatogennym, albo zespołem o zmniejszonej penetracji.

Yu i wsp. (2008) badali 2 rodziny z mikroduplikacjami 22q11.2. Pierwsza rodzina liczyła 8 osób na przestrzeni 3 pokoleń, które były nosicielami 3-Mb duplikacji i wykazywały wewnątrzrodzinną zmienność fenotypową obejmującą wadę serca, rozszczep podśluzówkowy, niepełnosprawność intelektualną, opóźnienie mowy, problemy behawioralne i brachydaktyzację. W drugiej rodzinie, u noworodka i jego normalnej matki wykryto duplikację 1,5 Mb. Noworodek prezentował się z laryngomalacją i stridorem, a USG czaszki wykazało małe torbiele subependymalne obustronnie; nie było wady serca ani rozszczepu podniebienia, a RTG klatki piersiowej i USG nerek były prawidłowe. Przegląd w wieku 2 miesięcy wykazał prawidłowy wzrost i rozwój.

Wentzel i wsp. (2008) donieśli o 2 niespokrewnionych rodzinach segregujących duplikację chromosomu 22q11.2. W jednej z rodzin 3-letni pacjent wykazywał opóźniony rozwój psychomotoryczny i słabo rozwiniętą mowę. Cechy dysmorficzne obejmowały pełne wargi, fałdy naskórkowe, płaski mostek nosowy, prognatyzm, grube małżowiny uszne, wysoko wysklepione podniebienie i hipotonię mięśniową. Analiza Array CGH i multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) zidentyfikowała duplikację 2,09 do 3,06-Mb na chromosomie 22q11.21, którą wykryto również u matki, babki macierzystej i wujka macierzystego. Krewni probanta nie byli dotknięci chorobą, z wyjątkiem bardzo łagodnych możliwych manifestacji u matki, która miała mowę nosową i dysleksję. Trzyletni probant z drugiej rodziny był opóźniony umysłowo z opóźnionym rozwojem języka. Cechy dysmorficzne obejmowały mikrocefalię, kwadratowy kształt głowy z dużym wydatnym czołem, lekki hiperteloryzm, ptozę, fałdy naskórkowe i płaski nos. Miał również wysoko wysklepione podniebienie, nisko osadzone uszy z grubymi małżowinami, nietypową mimikę twarzy, hipotonię mięśniową i mowę nosową. Analiza MPLA wykazała tę samą duplikację 22q11.21, którą zaobserwowano w pierwszej rodzinie. Duplikację tę stwierdzono również u ojca pacjenta, u którego stwierdzono upośledzenie umysłowe/ trudności w uczeniu się w stopniu granicznym, oraz u młodszego brata, który urodził się przedwcześnie i zmarł z powodu krwawienia z przewodu pokarmowego w wieku 30 tygodni. Żaden z probantów nie miał wad rozwojowych serca. Wentzel i wsp. (2008) podkreślili wewnątrzrodzinną zmienność fenotypową zespołu duplikacji 22q11.2.

Wentzel i wsp. (2008) dokonali przeglądu cech klinicznych 36 opublikowanych przypadków zespołu duplikacji 22q11.2. Najczęściej zgłaszanymi cechami były opóźnienie umysłowe/ trudności w uczeniu się, deficyty w zakresie funkcjonowania pamięci, organizacji percepcji i rozumienia werbalnego, ADHD i zaburzenia mowy (97%). Inne cechy charakterystyczne to opóźnienie rozwoju psychoruchowego (67%), opóźnienie wzrostu (63%) i hipotonia mięśniowa (43%). Najczęstszymi cechami dysmorficznymi były: hiperteloryzm (70%), szeroki płaski nos (53%), mikrognatia (52%), niedomykalność krtani (48%), dysplastyczne uszy (45%), fałdy naskórkowe (42%) i opadające szpary powiekowe (41%). Zgłaszano również wrodzone wady serca, zaburzenia wzroku i słuchu, drgawki, mikrocefalię, ptozę i nieprawidłowości układu moczowo-płciowego. Ogólnie jednak fenotyp zespołu duplikacji 22q11.2 wahał się od braku nieprawidłowości lub łagodnych zaburzeń uczenia się do ciężkiego upośledzenia umysłowego z licznymi wadami wrodzonymi. Wentzel i wsp. (2008) zauważyli, że chociaż możliwe jest przeprowadzenie badań prenatalnych, nie można przewidzieć fenotypowego wyniku duplikacji 22q11.2.

Zespół DiGeorge’a/velocardiofacial jest częstym zaburzeniem wynikającym z mikrodelecji w paśmie 22q11.2 będącej skutkiem błędnego ułożenia powtórzeń o niskiej kopii (low-copy repeats, LCRs). Chociaż oczekuje się, że zarówno delecje, jak i duplikacje będą występować w równych proporcjach jako wzajemne zdarzenia spowodowane rearanżacjami spowodowanymi przez LCR, zidentyfikowano bardzo niewiele mikrodeplikacji. Ensenauer i wsp. (2003) zidentyfikowali 13 przypadków mikroduplikacji 22q11.2, głównie metodą FISH w interfazie, spośród 653 pacjentów skierowanych do badania. Wielkość duplikacji, określona za pomocą sond FISH z bakteryjnych sztucznych chromosomów (BACs) i sztucznych chromosomów P1 (PAC), wynosiła od 3,4 Mb do 6 Mb, a miejsca wymiany wydają się obejmować LCR. Analiza molekularna oparta na 15 krótkich powtórzeniach tandemowych potwierdziła wielkość duplikacji i wskazała, że co najmniej 1 z 15 loci uległo triplikacji.

Cotter i wsp. (2005) przebadali 372 pacjentów skierowanych do badania DGS/VCFS i zidentyfikowali 30 pacjentów z delecją 22q11.2. Żaden pacjent nie został zidentyfikowany z mikroduplikacją 22q11.2 przez FISH międzyfazowy. Zasugerowali, że badania przesiewowe bardziej zróżnicowanej populacji pacjentów, jak również osób zdrowych, pozwoliłyby lepiej scharakteryzować częstość występowania i fenotyp zespołu mikroduplikacji 22q11.2.

Brunet i wsp. (2006) przebadali 295 pacjentów z szeroko zróżnicowanymi manifestacjami związanymi z DGS/VCFS i zidentyfikowali 12 pacjentów, którzy nosili delecję 22q11.2, ale nie zidentyfikowano pacjentów z mikroduplikacją 22q11.2. Autorzy sugerują, że jest to rzadkie zdarzenie u pacjentów z cechami DGS/VCFS.

Aby zbadać duże warianty liczby kopii (CNVs) segregujące z rzadkimi częstotliwościami (0,1 do 1,0%) w populacji ogólnej jako loci kandydujące do chorób neurologicznych, Itsara i wsp. (2009) porównali duże CNVs znalezione w swoim badaniu 2500 osób z opublikowanymi danymi osób dotkniętych chorobą w 9 genomowych badaniach schizofrenii, autyzmu i upośledzenia umysłowego. Znaleźli oni dowody potwierdzające związek duplikacji na chromosomie 22q11.2 z autyzmem i schizofrenią (CNV P = 0,330). Zidentyfikowali 31 duplikacji w tym regionie; 9 z nich było związanych z chorobą. Znacznie silniejsze dowody uzyskano na związek delecji w tym regionie z zaburzeniami neurologicznymi (patrz 600850).

Sahoo i wsp. (2011) przeanalizowali 38 779 osób skierowanych do laboratorium diagnostycznego w celu wykonania badań mikromacierzowych na obecność wariantów liczby kopii obejmujących 20 domniemanych loci podatności na schizofrenię. Przeanalizowano również wskazania do badania dla osób z wariantami liczby kopii pokrywającymi się z wariantami stwierdzonymi u 6 osób skierowanych do badania w kierunku schizofrenii. Po wykluczeniu większych przyrostów lub ubytków, które obejmowały dodatkowe geny poza loci kandydującymi (np. przyrost/ ubytek całego ramienia), Sahoo i wsp. (2011) zidentyfikowali 1113 osób z wariantami liczby kopii obejmującymi loci podatności na schizofrenię i 37 osób z wariantami liczby kopii pokrywającymi się z tymi obecnymi u 6 osób skierowanych na schizofrenię. Spośród nich 1035 miało warianty liczby kopii w jednym z 6 powtarzających się loci: 1q21.1 (612474, 612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2 (611913), 16p13.11 (610543, 613458) i 22q11.2 (192430). Wskazania do badań dla tych 1150 osób były zróżnicowane i obejmowały opóźnienie rozwoju, niepełnosprawność intelektualną, spektrum autyzmu oraz liczne anomalie wrodzone. Sahoo i wsp. (2011) zidentyfikowali mikroduplikację 22q11.2 u 94 osób; 10 z nich było de novo, 21 odziedziczonych po matce, 12 odziedziczonych po ojcu, a 51 o nieznanym sposobie dziedziczenia. Średni wiek w chwili rozpoznania wynosił 9,2 roku, a zakres wieku od 0,8 do 43,3 roku, a wskazaniami do badania były: mnogie wady wrodzone, wrodzona wada serca, zaburzenia rozwoju, autyzm, hipokalcemia, zaburzenia napadowe, polidaktylia postaksjalna i paluch koślawy. Duplikację tę zaobserwowano w 63 z 23 250 przypadków skierowanych do ich laboratorium z częstością 0,27% i wcale w 5 674 kontrolach, dla wartości p mniejszej niż 0,001 (patrz Itsara i in., 2009). Sahoo i wsp. (2011) stwierdzili, że wyniki ich badania, największej do tego czasu analizy genotypowej loci podatności na schizofrenię, sugerują, że fenotypowe efekty wariantów liczby kopii związanych ze schizofrenią są plejotropowe i sugerują istnienie wspólnych biologicznych ścieżek wśród wielu schorzeń neurorozwojowych.

Kaminsky i wsp. (2011) przedstawili największe do tego czasu badanie case-control, obejmujące 15 749 przypadków International Standards for Cytogenomic Arrays i 10 118 opublikowanych kontroli, skupiając się na powtarzających się delecjach i duplikacjach obejmujących 14 regionów wariantów liczby kopii. W porównaniu z grupą kontrolną, 14 delecji i 7 duplikacji było znacząco nadreprezentowanych w przypadkach, co pozwoliło na rozpoznanie kliniczne jako patogenne. Duplikację 22q11.2 zidentyfikowano w 32 przypadkach i 5 kontrolach dla wartości p równej 0,0011 i częstości 1 na 492 przypadki.

Suzuki i wsp. (2009) określili wpływ rozwojowy nadekspresji około 190-kb segmentu ludzkiego chromosomu 22q11.2, który obejmuje geny TXNRD2 (606448), COMT (116790) i ARVCF (602269), na zachowania u myszy transgenicznych z bakteryjnym sztucznym chromosomem (BAC). Myszy transgeniczne BAC i myszy wildtype były testowane pod kątem zdolności poznawczych, zachowań związanych z afektem i stresem oraz aktywności motorycznej w wieku 1 i 2 miesięcy. Myszy transgeniczne BAC szybciej zbliżały się do nagradzanego celu (tj. uczenie motywacyjne), ale były upośledzone w opóźnionym naprzemiennym uczeniu się nagradzanym w trakcie rozwoju. Natomiast myszy transgeniczne BAC i myszy wildtype nie różniły się pod względem naprzemienności nagradzania bez opóźnienia, spontanicznej naprzemienności, hamowania przedimpulsowego, interakcji społecznych, zachowań związanych z lękiem, stresem i strachem oraz aktywności ruchowej. W porównaniu z myszami typu dzikiego, myszy transgeniczne BAC miały 2-krotnie wyższy poziom aktywności COMT w korze przedczołowej, prążkowiu i hipokampie. Suzuki i wsp. (2009) zasugerowali, że nadekspresja tego segmentu 22q11.2 może nasilać uczenie się motywacyjne i upośledzać długotrwałe utrzymywanie pamięci roboczej, ale nie ma widocznego wpływu na pamięć roboczą per se, zachowania związane z afektem i stresem czy zdolności motoryczne. Wysoka liczba kopii tego segmentu 22q11.2 segment może przyczyniać się do wysoce selektywnego zestawu fenotypów w uczeniu się i poznawaniu podczas rozwoju.