Według Liber Pontificalis urodził się w Grecji i był filozofem; jest to jednak niepewne, a kwestionują to współcześni historycy zachodni twierdząc, że autorzy Liber Pontificalis pomylili go ze współczesnym mu autorem Xystusem, który był greckim uczniem pitagoreizmu.
Sykstus II przywrócił stosunki z kościołami afrykańskimi i wschodnimi, zerwane przez jego poprzednika w kwestii heretyckiego chrztu wywołanego herezją nowacjanizmu.
W czasie prześladowań za panowania cesarza Waleriana w 258 r. wielu biskupów, kapłanów i diakonów zostało straconych. Papież Sykstus II był jedną z pierwszych ofiar tego prześladowania, został ścięty 6 sierpnia. Został zamęczony wraz z sześcioma diakonami: Januarym, Wincentym, Magnusem, Stefanem, Felicissimusem i Agapitusem. Wawrzyniec z Rzymu, jego najbardziej znany diakon, poniósł śmierć męczeńską 10 sierpnia, cztery dni po swoim biskupie.
Sixtus uważany jest przez niektórych za autora pseudocypryjskiego pisma Ad Novatianum, choć pogląd ten nie znalazł powszechnej akceptacji. Inny utwór napisany w Rzymie, między 253 a 258 rokiem, jest powszechnie uznawany za jego autorstwa.