Despite best medical management with available anti-seizure medications, approximately 20-40 percent of patients with epilepsy remain refractory to available anti-epileptic drugs.1 Therefore, newer pharmacological agents with novel mechanisms have been sought to address the unmet need. Perampanel (Fycompa. Eisai, Inc.) jest od niedawna dostępny do stosowania w Stanach Zjednoczonych, a od września 2012 roku jest stosowany w Niemczech. Na podstawie danych z trzech randomizowanych badań klinicznych, perampanel został zatwierdzony do leczenia wspomagającego pacjentów cierpiących na padaczkę częściową z lub bez wtórnego uogólnienia, którzy mają co najmniej 12 lat.1,2
MECHANIZM
Perampanel ma nowatorski mechanizm działania. Perampanel (PER) jest pierwszym w klasie doustnie aktywnych, selektywnym, niekompetycyjnym agonistą receptorów kwasu alfa-amino-3-hydroksy-5-metylo-4-izoksazolopropionowego (AMPA).3 Receptory AMPA są postsynaptycznymi jonotropowymi receptorami pobudzającymi z miejscami wiązania glutaminianu.3 Uważa się, że receptory AMPA biorą udział w indukcji napadów poprzez synchronizację pobudzającej sygnalizacji glutamatergicznej.4 W badaniach przedklinicznych stwierdzono, że perampanel jest skuteczny w zapobieganiu napadom w modelach napadów częściowych i uogólnionych, w tym: modelu maksymalnego wstrząsu elektrycznego, modelu napadów audiogennych, modelu napadów wywołanych pentylenetetrazolem, modelu kinestezji amygdaloidalnej i modelu wstrząsu elektrycznego o częstotliwości 6 Hz.1,4 W badaniach in vitro stwierdzono, że perampanel hamuje pośredniczony przez AMPA wzrost stężenia wapnia wewnątrzkomórkowego, który był zależny od stężenia, co uważa się za czynnik zmniejszający pobudliwość neuronów.4,5 Wpływ perampanelu in vitro na receptory NMDA był obecny, ale nieistotny.4 W mysich modelach napadów uogólnionych toniczno-klonicznych i nieświadomości PER okazał się silniejszy w zapobieganiu napadom niż karbamazepina i walproinian sodu, a ponadto istniały dowody na synergizm z fenytoiną, karbamazepiną i walproinianem.4
BADANIA KLINICZNE
Pierwotne poparcie dla zatwierdzenia PER pochodziło z trzech badań klinicznych fazy trzeciej, określonych jako 304, 305 i 306. Badania te zostały wykorzystane do określenia minimalnej skutecznej dawki i ustalenia zakresu skutecznych dawek.7 We wszystkich badaniach wykorzystano grupę eksperymentalną składającą się z pacjentów z padaczką oporną na leczenie pomimo stosowania od jednego do trzech leków przeciwpadaczkowych.5,6,7 Wszystkie badania obejmowały sześciotygodniową fazę wyjściową w celu zebrania podstawowych danych dotyczących napadów, a następnie sześciotygodniową fazę miareczkowania i trzynastotygodniową fazę podtrzymującą.5,6,7 Punktami końcowymi były 50-procentowy odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie i procentowa zmiana częstotliwości napadów.5,6,7
Badanie 304. Trzystu osiemdziesięciu ośmiu pacjentów randomizowano w stosunku 1:1:1 do perampanelu w dawce 8 mg dziennie, perampanelu w dawce 12 mg dziennie lub placebo. Mediana procentowej zmiany częstości napadów i 50-procentowy wskaźnik odpowiedzi dla grupy 8 mg wynosiły -26,3% i 37,6% oraz -34,5% i 36,1% dla grupy 12 mg, co wykazało poprawę w stosunku do placebo.6
Badanie 305. Trzystu osiemdziesięciu sześciu pacjentów randomizowano w stosunku 1:1:1 do dawki 8 mg perampanelu na dobę, 12 mg perampanelu na dobę lub placebo.7 Mediana procentowej zmiany częstości napadów i 50-procentowe wskaźniki odpowiedzi wynosiły -30,5% i 33,3% dla dawki 8 mg oraz -33,9% i -17,6% dla dawki 12 mg.7 Zarówno w przypadku dawki 8 mg, jak i 12 mg stwierdzono poprawę w stosunku do placebo.7
Badanie 306. Siedmiuset sześciu pacjentów randomizowano w stosunku 1:1:1 do dawek 2mg, 4mg, 8mg perampanelu dziennie lub placebo.5 Mediana procentowej zmiany w częstości napadów i 50-procentowy wskaźnik odpowiedzi wynosiły: -13,6% i 20,% dla dawki 2mg, -23,3%, 28,5% dla dawki 4mg oraz -30,8% i 34,9% dla dawki 8mg.5 Odpowiedzi były znaczące w porównaniu z placebo dla dawek 4mg i 8mg na dobę.5 Dawka 2mg nie różniła się statystycznie w porównaniu z placebo.5
W sumie, badania te potwierdzają zależne od dawki zmniejszenie obciążenia napadami dla PER w dawkach 4-12mg na dobę.
FARMAKOLOGIA
PER ma długi okres półtrwania 70-120 godzin, co pozwala na dawkowanie raz na dobę.1,2,5 Zalecana dawka wynosi od 4 do 12 mg w oparciu o wyżej wymienione badania kliniczne.1,2 PER jest szybko i całkowicie wchłaniany po podaniu doustnym.1 Stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym jest osiągane w ciągu 14 dni po podaniu doustnym.5 Wiązanie z białkami wynosi 95%.1 PER jest w znacznym stopniu metabolizowany przez układ p450, dlatego też stężenie PER może być znacznie zmniejszone w obecności induktorów układu p450, takich jak fenytoina lub karbamazepina.1,2 nie uważa się jednak, aby PER wpływał na stężenie w osoczu innych leków przeciwpadaczkowych. W modelach zwierzęcych nie wykazano istotnego wpływu na płodność ani działania teratogennego.5 Rozpoczęcie leczenia perampanelem wymaga stopniowego miareczkowania. Dawka początkowa PER wynosi 2 mg na dobę u pacjentów nieprzyjmujących indukujących AED i 4 mg na dobę u pacjentów przyjmujących leki indukujące. Dawkę PER można zwiększać o 2 mg tygodniowo do całkowitej dawki 12 mg na dobę, w zależności od tolerancji i kontroli napadów.2 Miareczkowanie powinno być wolniejsze u pacjentów w podeszłym wieku lub z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.2 PER nie jest zalecany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby.2
WYDARZENIA UBOCZNE
Działania niepożądane są zgodne z obserwowanymi w przypadku innych leków przeciwpadaczkowych i obejmują głównie zawroty głowy, senność, diplopię, ataksję.2 Podczas trzech badań III fazy najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi podczas leczenia były zawroty głowy, senność, ataksja, ból głowy i drażliwość.5,6,7 Nasilenie napadów, definiowane jako >50% wzrost w porównaniu z wartością wyjściową, obserwowano u ośmiu do 11% pacjentów leczonych dawką 2-12 mg PER w porównaniu z 10-15% wzrostem w grupie placebo.5,6 Z wyjątkiem przyrostu masy ciała, działania niepożądane były zależne od dawki.5,6,7 Zawroty głowy i senność były najczęstszymi działaniami niepożądanymi powodującymi przerwanie stosowania leku lub zmniejszenie dawki.5,6 Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że biorąc pod uwagę mechanizm działania, psychiatryczne działania niepożądane nie obejmowały zdarzeń behawioralnych, takich jak obserwowane w przypadku zatrucia pcp.6 Psychiatryczne działania niepożądane obejmowały jednak bezsenność, lęk, agresję, stany splątania i gniew.6 Nie odnotowano istotnych zmian w EKG.5
DOTychczasowe doświadczenia
Perampanel był dostępny do stosowania w Niemczech przed USA. Wczesne doświadczenia z 74 pacjentami, u których zastosowano dodatkowo perampanel, zostały przedstawione w okresie od września 2012 r. do czerwca 2013 r.8 W tej populacji odnotowano oporność na wiele innych leków, operację padaczki i neurostymulację, a także występowanie wielu rodzajów napadów, w szczególności: LGS, strukturalne i metaboliczne oraz idiopatyczne.8 Pacjenci w tym badaniu przyjmowali na początku od jednego do czterech leków przeciwpadaczkowych.8 W tej trudnej do zareagowania populacji autorzy donoszą o 46-procentowym odsetku pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie (ang. responder rate), co określono na podstawie redukcji liczby napadów o 50 procent lub więcej.8 Zdarzeniami niepożądanymi były przede wszystkim zawroty głowy i senność, zgodnie z przewidywaniami wcześniejszych badań.8
Niedawno Krauss i wsp. przedstawili wyniki dotyczące bezpieczeństwa globalnego u pacjentów uczestniczących w badaniu rozszerzonym 307. W badaniu tym obserwowano ponad 1200 pacjentów, którzy wcześniej ukończyli jedno z trzech badań III fazy dotyczących PER.10 Pacjentów miareczkowano do maksymalnej tolerowanej dawki, a następnie stosowano otwartą terapię podtrzymującą.10 Nie zaobserwowano żadnych nowych problemów związanych z bezpieczeństwem, a zmniejszenie częstości napadów było stabilne u pacjentów poddanych działaniu PER przez okres do trzech lat.10
Podsumowanie
PER jest nowo dostępnym lekiem przeciwpadaczkowym o nowym mechanizmie działania, który okazał się obiecujący w badaniach klinicznych i we wczesnym okresie stosowania klinicznego. Skuteczność jest podobna do innych wcześniej zatwierdzonych leków AED, a działania niepożądane są z nimi zgodne.
Michelle L. Dougherty, MD jest dyrektorem Capital Institute for Neurosciences Epilepsy and Seizure Disorders Program w Capital Health w Pennington, NJ.
- Steinhoff, BJ. Efficacy of perampanel: A review of pooled data. Epilepsia, 55(suppl1):9-12,2014.
- Fycompa package ulotka
- Steinhoff, BJ. Wprowadzenie: Perampanel- Nowy sposób działania i nowa opcja dla pacjentów z padaczką. Epilepsia. (55 supp. 1) pp. 1-2, 2014.
- Hanada, T. Et al. Perampanel: A novel, orally active, no competitive AMPA receptor antagonist that reduces seizure activity in rodent models of epilepsy. Epilepsia. 52: 1331-1340, 2011.
- Krauss, GL. Et al. Randomizowane badanie III fazy 306: Adjunctive perampanel for refractory partial-onset seizures. Neurology, 78: 1408-1415, 2012.
- French, JA. Et al. Adjunctive perampanel for refractory partial onset seizures: Randomized phase III study 304. Neurology, 79: 589-596, 2012.
- French, JA. Et al. Evaluation of adjunctive perampanel in patients with refractory partial onset seizures: results of randomized global phase III study 305. Epilepsja 54: 117-125, 2013.
- Steinhoff, BJ. Et al first clinical experience with perampanel- the Kork experience in 74 patients. Epilepsia 55: 16-18, 2014.
- Rugg-Gunn, F. Adverse effects and safety profile of perampanel: A review of pooled data. Epilepsia, 55(suppl. 1):13-15,2014.
- Krauss, GL. Et al. Long term safety of perampanel and seizure outcomes in refractory partial-onset seizures and secondarily generalized seizures: Results from phase III extension study 307. **(*):1-11, 2014.