Discussion
Niewiele innych wytycznych zyskało quasi uniwersalną globalną akceptację jak wytyczne AAP z 2014 roku dotyczące bronchiolitis . Dlatego nasza analiza zarejestrowanych badań klinicznych dotyczących leczenia ostrego wirusowego zapalenia oskrzeli miała dwa kluczowe pytania: (1) Czy luka w publikacji mogła wpłynąć na zalecenia wytycznej i (2) czy wytyczna wpłynęła na status publikacji kolejnych badań klinicznych?
Dla pierwszej części naszej analizy uwzględniono tylko badania kliniczne, których wyniki mogły być dostępne przed ukończeniem wytycznej AAP. W wytycznych zalecono niewiele opcji terapeutycznych: tlen (przy saturacji tlenem poniżej 90%), odpowiednie przyjmowanie płynów oraz inhalacje z soli hipertonicznej. Nie zidentyfikowano żadnych niepublikowanych badań dotyczących stosowania dodatkowego tlenu lub przyjmowania płynów. Natomiast dwa badania dotyczące stosowania hipertonicznego roztworu soli zostały ukończone, ale nie zostały opublikowane przed ukazaniem się wytycznych AAP. Wytyczne zawierają słabe zalecenie podawania nebulizowanej hipertonicznej soli fizjologicznej niemowlętom i dzieciom hospitalizowanym z powodu bronchiolitis, ale nie zalecają jej stosowania na oddziale ratunkowym (ED). W jednym z niepublikowanych badań w jednym ośrodku we Francji (NCT01460524) porównano częstość hospitalizacji niemowląt zgłaszających się na izbę przyjęć z zapaleniem oskrzelików w roku stosowania nebulizowanej soli hipertonicznej w porównaniu z dwoma poprzednimi latami, w których nie stosowano nebulizowanej soli hipertonicznej. Tylko do tego badania włączono 2580 pacjentów, co stanowi około 10% więcej niż suma wszystkich pacjentów (2294) z 14 badań analizowanych w wytycznych AAP. Tak więc wyniki tego badania mogły mieć wpływ na zalecenia dotyczące stosowania soli hipertonicznej w ED. W innym niepublikowanym badaniu klinicznym (NCT01238848) badano wpływ hipertonicznego roztworu soli w porównaniu z normalnym roztworem soli w połączeniu z albuterolem u 82 dzieci już hospitalizowanych z powodu umiarkowanego bronchiolitis. Jest mało prawdopodobne, że to badanie miałoby wpływ na zalecenia AAP.
Wytyczne AAP wyraźnie odradzają stosowanie różnych innych środków terapeutycznych: leków rozszerzających oskrzela (albuterol lub salbutamol), antybiotyków, epinefryny, steroidów i fizjoterapii klatki piersiowej. W naszej analizie nie znaleźliśmy niepublikowanych badań dotyczących stosowania leków rozszerzających oskrzela lub antybiotyków. W jednym niepublikowanym badaniu klinicznym z udziałem 82 uczestników (NCT00435994) badano wytwarzanie VEGF z popłuczyn nosowych po inhalacji epinefryną odpowiednio u niemowląt z zapaleniem oskrzeli i zdrowych osób z grupy kontrolnej. W związku z tym opublikowane wyniki tego badania nie miałyby wpływu na wytyczne. Zidentyfikowaliśmy jedno niepublikowane badanie z udziałem 94 pacjentów dotyczące stosowania steroidów w ostrym zapaleniu oskrzelików (NCT02571517). W tym badaniu dzieci, które były hospitalizowane z powodu umiarkowanego lub ciężkiego zapalenia oskrzelików, otrzymywały metyloprednizolon dożylnie i/lub prednizolon doustnie przez siedem dni. Kilka klinicznych punktów końcowych (ocena nasilenia choroby, zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej, przyjęcie na OIOM, konieczność wentylacji mechanicznej) określono jako pierwszo- i drugorzędowe wyniki w 7. dniu. Co ciekawe, wytyczne AAP koncentrują się na wskaźnikach przyjęcia do szpitala w odniesieniu do stosowania steroidów, ale nie podają dowodów na brak skuteczności u dzieci już hospitalizowanych z powodu bronchiolitis. Tak więc wyniki tego niepublikowanego badania mogły mieć wpływ na oficjalne zalecenia. Kilka z zaleceń zawartych w wytycznych jest popartych dowodami niskiej jakości, np. zalecenie, aby nie podawać dodatkowego tlenu, jeśli SpO2 >90% (opinia eksperta; jakość dowodów D). Wiele niemowląt z bronchiolitis przy wypisie ze szpitala ma niższe podstawowe SpO2 niż zdrowe niemowlęta z grupy kontrolnej i podwyższony wskaźnik desaturacji tlenu podczas snu. Patofizjologiczne i kliniczne konsekwencje łagodnej nocnej hipoksemii, zwłaszcza typu przerywanego, nie są znane, dlatego konieczne są dalsze badania.
Istnieją również terapie bronchiolitis, których badania kliniczne są wymienione w rejestrze, ale które nie zostały omówione w wytycznych. Montelukast jest wymieniony w Załączniku 1 jako hasło do wyszukiwania w MedLine, ale jego zastosowanie nie jest omówione w tekście. W bazie danych badań klinicznych wymieniono łącznie sześć badań dotyczących montelukastu w bronchiolitis, z których dwa dotyczyły jedynie farmakokinetyki. Z pozostałych czterech badań klinicznych dwa zostały opublikowane. W małym badaniu z udziałem 53 uczestników nie stwierdzono korzyści ze stosowania montelukastu u pacjentów z ostrym przebiegiem choroby. W drugim wieloośrodkowym badaniu z udziałem 1125 uczestników skupiono się na zapaleniu oskrzeli po RSV w okresie obserwacji trwającym 24 tygodnie. Również w tym przypadku nie zaobserwowano korzystnego działania montelukastu. Z drugiej strony, zidentyfikowaliśmy dwa niepublikowane randomizowane badania kontrolowane dotyczące stosowania montelukastu w ostrym zapaleniu oskrzeli, oba ze znaczną liczbą uczestników (NCT01370187: n = 146; NCT00863317: n = 141). Można spekulować, że AAP odradziłaby montelukast w wytycznych, gdyby wyniki tych dwóch niepublikowanych badań prowadziły do takich samych wniosków, jak badania opublikowane.
W końcu przeanalizowaliśmy bazę danych, aby dowiedzieć się, czy wytyczne AAP mogły wpłynąć na status publikacji badań klinicznych u dzieci z ostrym zapaleniem oskrzelików. Imponujące było to, że wskaźnik nieopublikowanych badań podwoił się po wydaniu wytycznych. Wśród nieopublikowanych badań zakończonych po 2014 roku, cztery dotyczyły stosowania nebulizowanej hipertonicznej soli fizjologicznej (NCT02538458, NCT02233985, NCT03143231, NCT03614273). Jest prawdopodobne, że biorąc pod uwagę co najmniej słabe zalecenie wytycznych dotyczące stosowania tej metody u pacjentów hospitalizowanych, mamy do czynienia z tendencyjnością publikacji wyników pozytywnych. Innymi słowy, samo potwierdzenie oficjalnych zaleceń mogło nie być warte wysiłku związanego z publikacją. To samo może dotyczyć dwóch innych nieopublikowanych badań dotyczących łącznego stosowania soli hipertonicznej, deksametazonu i epinefryny (NCT01834820) oraz fizjoterapii klatki piersiowej (NCT02853838). Z drugiej strony, istnieją możliwości terapii, które mogą zostać uwzględnione w rewizji wytycznych w najbliższej przyszłości, takie jak stosowanie kaniuli nosowej o wysokim przepływie (HFNC). Ponieważ istnieje kilka badań klinicznych, w których stwierdzono pozytywne efekty HFNC w ostrym zapaleniu oskrzelików, być może zmotywuje to głównych badaczy do opublikowania wyników trzech ostatnich badań, które nie zostały jeszcze opublikowane (NCT02791711, NCT01498094, NCT02856165).
Ta praca ma kilka ograniczeń. Nie badaliśmy innych baz danych badań klinicznych (np. EU-CTR lub German Clinical Trials Register), ponieważ ClinicalTrials.gov jest powszechnie uważany za największy i najważniejszy rejestr badań klinicznych. Analizie mogły być poddane tylko zarejestrowane badania kliniczne, ponieważ istnienie niezarejestrowanych badań nie było dla nas oczywiste. Aby uniknąć błędnej klasyfikacji badania klinicznego jako nieopublikowanego, przeprowadziliśmy semantyczne wyszukiwanie literatury w PubMed i GoogleScholar oraz skontaktowaliśmy się z badaczami i sponsorami. Założyliśmy, że dane przesłane do ClinicalTrials.gov były dokładne i kompletne, jak nakazuje FDAAA . Nie porównywaliśmy, czy wstępnie określony plan analizy statystycznej i wstępnie określone pytania badawcze badania były zgodne z opublikowanymi raportami, ponieważ te informacje nie były w domenie publicznej dla wszystkich badań.
W podsumowaniu, stronniczość publikacji lub luka publikacyjna jest wszechobecnym problemem w naukach klinicznych. Coraz częściej wyniki badań nie są podawane w odpowiednim czasie lub w ogóle nie są publikowane. Terapia ostrego wirusowego zapalenia oskrzelików jest głównym zadaniem pediatrów w sezonie zimowym i jest wspierana przez wysoko cenione wytyczne, które są przestrzegane na całym świecie. Jednak nawet te wytyczne mogły zostać dotknięte luką w publikacji, co z kolei mogło zniechęcić badaczy do publikowania swoich wyników po ich wydaniu.