Dziesiątki lat badań wykazały centralną rolę presynaptycznej mezostriatalnej dysfunkcji dopaminy, w szczególności zwiększonej zdolności syntezy i uwalniania dopaminy, w patogenezie psychozy1, 2. Jednak pytanie, w jaki dokładnie sposób zwiększona zdolność syntezy i uwalniania dopaminy w prążkowiu powoduje objawy i oznaki psychozy, pozostaje nierozstrzygnięte2, 3.
Rola dopaminy w zwojach podstawy była początkowo rozpatrywana wyłącznie w kategoriach funkcji motorycznej. Późniejsze badania elektrofizjologiczne na zwierzętach wykazały, że odgrywa ona rolę w przetwarzaniu nagrody i motywacji4. Ostatnie badania przedkliniczne wykazały, że mezostriatalna sygnalizacja dopaminowa odgrywa znacznie bardziej zróżnicowaną rolę w poznaniu, a w szczególności krytyczną rolę w przetwarzaniu znaczenia bodźców5. Te spostrzeżenia mogą wypełnić lukę wyjaśniającą między neurobiologią a fenomenologią, tłumacząc, w jaki sposób dysfunkcja dopaminy może leżeć u podłoża objawów psychotycznych.
Kilka linii dowodowych wskazuje, że schizofrenia jest zaburzeniem nieprawidłowej sygnalizacji dopaminowej. Leki zwiększające uwalnianie dopaminy w prążkowiu mogą powodować psychozy, a siła działania leku przeciwpsychotycznego jest proporcjonalna do jego zdolności do antagonizowania receptorów D2/36. Badania z użyciem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) dostarczają mocnych dowodów na to, że zdolność syntezy i uwalniania dopaminy jest podwyższona u pacjentów ze schizofrenią w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej, zarówno w striatum1 , jak i w śródmózgowiu, z którego pochodzą neurony7. Co więcej, podwyższenie to obserwuje się również u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju psychozy schizofrenicznej8 i jest ono szczególnie związane z tymi, u których później rozwija się psychoza9. Dysfunkcja dopaminergiczna prążkowia została więc zaproponowana jako ostatnia wspólna ścieżka prowadząca do psychozy w schizofrenii6. Aby odpowiedzieć na pytanie, w jaki sposób ta neurochemiczna nieprawidłowość jest związana z objawami i oznakami psychozy, pouczające jest rozważenie tego, co wiadomo o funkcji mezostriatalnej sygnalizacji dopaminergicznej w zdrowym mózgu.
Wczesne badania elektrofizjologiczne na zwierzętach wykazały, że aktywność w dopaminergicznej ścieżce mezolimbicznej wzrasta przejściowo po prezentacji nieoczekiwanych nagród lub bodźców zapowiadających nagrodę, ale zmniejsza się, gdy oczekiwana nagroda jest pominięta. Aktywność ta została uznana za marker znaczenia bodźca, leżący u podstaw wyboru motywowanego działania4. Neurony dopaminergiczne w śródmózgowiu nie są jednak jednorodne: podczas gdy część z nich koduje wartość motywacyjną pozytywnych wyników, takich jak jedzenie, wywołując zachowania poszukujące i uczenie się wartości4 , inne reagują na bodźce istotne, ale nie nagradzające (np. awersyjne), kodując bodźce awersyjne, awersyjne) bodźce, kodując sygnał saliencji motywacyjnej, który wyzwala zachowania orientacyjne i eksploracyjne5.
Wcześniejsze sformułowania hipotezy aberrant salience w schizofrenii zakładały, że zaburzone mezostriatalne uwalnianie dopaminy skutkuje nadmiernym przypisywaniem znaczenia i wartości motywacyjnej (incentive salience) nieistotnym zdarzeniom środowiskowym2. Dowody potwierdzające heterogeniczny charakter fazowej sygnalizacji dopaminowej5 sugerują jednak, że dysfunkcja dopaminergiczna może przyczyniać się do bardziej wielopłaszczyznowego błędnego przypisywania znaczenia, obejmującego zarówno sygnalizację nagradzającą, jak i awersyjną. Może to prowadzić do tego, że świat wydaje się brzemienny w znaczenia, wywołując uczucia lęku i poczucie, że świat się zmienił w jakiś jeszcze niepewny sposób. Doświadczenia te są charakterystyczne dla fazy prodromalnej schizofrenii2, 3. Jaspers10 określił je mianem atmosfery urojeniowej, w której „zachodzi jakaś zmiana, która spowija wszystko subtelnym, wszechobecnym i dziwnie niepewnym światłem”.
Ale choć opis atmosfery urojeniowej oparty na aberrant salience jest pociągający, mniej intuicyjne jest to, w jaki sposób anomalne doświadczenia prowadzą do pozytywnych objawów psychotycznych. Kognitywne teorie psychozy oferują wyjaśnienie. Pacjenci doświadczający urojeń paranoidalnych mają tendencję do wykazywania „pesymistycznego” i „eksternalizującego” stylu myślenia, który może rozwinąć się po ekspozycji na przeciwności społeczne i traumę z dzieciństwa11 (zob. też Peters i wsp.12 w tym numerze czasopisma). Niepokojące doświadczenia, gdy są interpretowane poprzez ten tendencyjny proces oceny, mogą być postrzegane jako zagrażające i niekontrolowane, dając początek ideom prześladowczym, ideom odniesienia i złudzeniom kontroli11. Z drugiej strony, kiedy znaczenie jest błędnie przypisywane wewnętrznym reprezentacjom i działaniom generowanym przez siebie, zjawiska te mogą być interpretowane jako generowane z zewnątrz3 , dając początek słuchowym halucynacjom słownym i zjawiskom bierności. Ponieważ przeciwności losu w dzieciństwie mogą również uwrażliwiać układ dopaminergiczny, kognitywne teorie psychozy zapewniają ważne powiązanie między społeczno-rozwojowymi czynnikami ryzyka, substratem neurobiologicznym i subiektywnym doświadczeniem schizofrenii11.
Najnowsze sformułowania hipotezy salience w schizofrenii zostały oparte na obliczeniowych opisach funkcjonowania mózgu, które podkreślają rolę interakcji korowo-podkorowych w integrowaniu przychodzących informacji sensorycznych z istniejącymi wewnętrznymi modelami świata. Z tej perspektywy informacje sensoryczne są ważne, gdy naruszają mózgowy model świata, reprezentowany w regionach korowych. Utrzymujące się niedopasowanie między przewidywanymi i rzeczywistymi bodźcami sensorycznymi prowadzi do adaptacyjnych zmian w modelu świata mózgu3. Proces ten jest precyzyjnie modulowany przez podkorową transmisję dopaminy, tak że nawet subtelne nieprawidłowości w sygnalizacji dopaminowej mogą skutkować radykalnymi, niedostosowawczymi zmianami w modelu świata mózgu, które mogą manifestować się klinicznie jako fałszywe przekonania i percepcje3.
Badania atrybucji ważności w schizofrenii koncentrowały się głównie na zadaniach przewidywania nagrody. W badaniach z zastosowaniem funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI) pacjenci ze schizofrenią wykazują na ogół zmniejszoną aktywację w szlaku mezolimbicznym (obszar brzuszny i brzuszne prążkowie) po prezentacji bodźców przewidujących nagrodę oraz nasilone reakcje neuronalne na bodźce „neutralne” w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej13. Zmiany te są obecne u pacjentów nieleczonych i w pierwszej fazie choroby. Ponadto istnieje korelacja między nieprawidłowościami sygnalizacji mezolimbicznej a objawami pozytywnymi i negatywnymi.
W badaniach, w których operacjonalizowano atrybucji salience, leczeni pacjenci ze schizofrenią wykazują upośledzenie adaptacyjnej atrybucji salience, a pacjenci z urojeniami wykazują więcej aberrantnej atrybucji salience niż pacjenci bez urojenia. Co więcej, aberrant salience attribution jest wyższa u osób z bardzo wysokim ryzykiem psychozy w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, a zarówno aberrant salience attribution, jak i odpowiedzi ventral striatal fMRI na nieistotne bodźce są skorelowane z nasileniem objawów podobnych do urojeń14.
Pomimo intuicyjnego odwołania się do modelu aberrant salience, pozostaje wiele problemów. Do tej pory nie wykazano bezpośrednio aberracji fazowej aktywności dopaminergicznej u pacjentów ze schizofrenią, ze względu na nieodłączne wyzwania metodologiczne. Różne podejścia eksperymentalne mierzą różne aspekty funkcji neuronów. Związek między aktywnością elektrofizjologiczną (mierzoną przez pojedyncze jednostki) i uwalnianiem transmiterów (w woltamperometrii, mikrodializie i badaniach PET) jest nie do końca zrozumiały i zakłócany przez modulujące neurotransmitery i sprzężenie zwrotne z autoreceptorami. Te podejścia eksperymentalne mają również bardzo różną rozdzielczość przestrzenną i czasową.
W przypadku ludzi, najczęściej stosowanym narzędziem do badania neuronalnych korelatów zaburzonej atrybucji znaczenia jest fMRI, który nie mierzy bezpośrednio aktywności neuronów ani uwalniania dopaminy, ale raczej regionalne zmiany w poziomie tlenu we krwi w skali czasowej sekund. PET, który pozwala na nieinwazyjny pomiar aktywności dopaminergicznej, ma rozdzielczość czasową, która jest o kilka rzędów wielkości większa niż badania elektrofizjologiczne na zwierzętach, na których opiera się hipoteza aberrant salience.
Wreszcie, pozostaje otwartym pytaniem, czy aberrant salience attribution jest wystarczający do wyjaśnienia pełnego spektrum objawów w psychozie, i czy ta nieprawidłowość jest specyficzna dla schizofrenii. Hipoteza ta może tłumaczyć atmosferę urojeniową i powstawanie urojeń, ale nie jest jasne, w jakim stopniu obejmuje ona wyobcowanie myślowe i halucynacje. Co więcej, ostatnie dowody sugerują, że odpowiedzi ventral striatal fMRI na antycypację nagrody są również zmniejszone w uzależnieniu od alkoholu i dużej depresji15, a dalsze badania porównawcze są potrzebne, aby zrozumieć specyficzny charakter przetwarzania aberrant salience w schizofrenii.
Hipoteza aberrant salience ma potencjał, aby wypełnić lukę wyjaśniającą pomiędzy biologicznymi, psychologicznymi i behawioralnymi cechami schizofrenii2, 3. Aby hipoteza ta mogła być rygorystycznie przetestowana, należy jednak wypełnić lukę między badaniami na zwierzętach i ludziach. Badania przedkliniczne, które wykorzystują zapisy elektrofizjologiczne i neuroobrazowanie u tych samych zwierząt, podejmujących istotne klinicznie zadania behawioralne, będą miały kluczowe znaczenie w tym przedsięwzięciu. Badania na ludziach, łączące wiele metod obrazowania (np. fMRI, PET) z behawioralnymi i fizjologicznymi markerami atrybucji znaczenia, są potrzebne do zbadania, w jaki sposób indywidualne różnice w syntezie dopaminy i aktywności neuronalnej związanej z odczuwaniem znaczenia są powiązane14. Wreszcie, badania podłużne badające pacjentów na wielu etapach procesu chorobowego, od prodromu do utrwalonej psychozy i nawrotu choroby, pozwolą sprawdzić, czy nieprawidłowa atrybucja znaczenia jest przyczynowo związana z psychozą.
Jeśli można wykazać, że aberrant salience attribution, spowodowany przez dysfunkcję dopaminergiczną, jest ostatnim składnikiem w przyczynowej ścieżce prowadzącej do psychozy, wtedy najbardziej efektywne podejście terapeutyczne prawdopodobnie będzie obejmować leki ukierunkowane na presynaptyczne dysfunkcje dopaminergiczne, aby stłumić aberrant salience attribution, a następnie program psychoterapii, aby pomóc pacjentowi przewartościować jego model świata i ponownie zinterpretować jego miejsce w nim. Ostatecznie, badania bezpośrednio modulujące układ dopaminergiczny i mierzące związane z tym zmiany w ocenie psychologicznej dostarczą ostatecznego dowodu na to, że hipoteza aberrant salience wypełnia lukę wyjaśniającą od neurobiologii do objawów psychozy.
Oliver D. Howes, Matthew M. NourInstitute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience, King's College London, London, UK, and Psychiatric Imaging Group, MRC Clinical Sciences Centre, Imperial College London, London, UK
.