DISCUSSION
Wyniki tej analizy post hoc połączonych danych z 3 randomizowanych, kontrolowanych badań dotyczących aripiprazolu jako rozszerzenia ADT sugerują, że dołączenie aripiprazolu wiąże się z umiarkowanie korzystnym wpływem na funkcjonowanie seksualne u niektórych pacjentów. Korzyści te przejawiały się przede wszystkim istotną poprawą „zainteresowania seksem” i „satysfakcji seksualnej” u kobiet po leczeniu wspomagającym aripiprazolem w porównaniu z pacjentkami otrzymującymi placebo. Co ważne, poprawa funkcjonowania seksualnego była niezależna od poprawy w zakresie objawów depresji.
Upośledzenie funkcjonowania seksualnego jest często związane z dużą depresją,12 a wykazano, że leczenie również przyczynia się do pojawienia się lub nasilenia dysfunkcji seksualnych, zwłaszcza SSRI, SNRI i TCA.3 W tej analizie, co być może nie jest zaskoczeniem, zaobserwowano istotne statystycznie korelacje między poprawą w zakresie objawów depresji a poprawą w zakresie funkcjonowania seksualnego dla większości pozycji dotyczących funkcjonowania seksualnego zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet. Aby dokładniej zbadać związek między poprawą funkcjonowania seksualnego a objawami depresji po leczeniu aripiprazolem, przeprowadzono dalsze analizy zmian w pozycjach MGH-SFI, kontrolując poprawę w zakresie objawów depresji. W przypadku kontroli zmiany całkowitego wyniku w skali MADRS w stosunku do wartości wyjściowej po podwójnie ślepej próbie, poprawa funkcjonowania seksualnego w następstwie leczenia uzupełniającego aripiprazolem nie była statystycznie istotna u mężczyzn. Może to wynikać z faktu, że w analizie wzięło udział zbyt mało mężczyzn, aby uzyskać wystarczającą moc statystyczną lub że aripiprazol wywiera mniejszy wpływ na fizyczne komponenty funkcjonowania seksualnego u mężczyzn. W pozycji „osiąganie orgazmu” pacjenci otrzymujący aripiprazol zgłosili mniejszą poprawę niż pacjenci otrzymujący placebo, co sugeruje, że dołączenie aripiprazolu u mężczyzn nie pogorszy funkcji seksualnych w porównaniu z monoterapią ADT.
Natomiast wykazano, że poprawa funkcjonowania seksualnego wystąpiła niezależnie od poprawy objawów depresji w 2 pozycjach MGH-SFI związanych z libido i satysfakcją seksualną. Stwierdzenie, że towarzyszący aripiprazol może poprawiać funkcje seksualne u kobiet niezależnie od korzyści w zakresie samej depresji, sugeruje potencjalny bezpośredni wpływ aripiprazolu na funkcjonowanie seksualne u kobiet z MDD. Obniżenie funkcji seksualnych u kobiet jest zwykle wieloczynnikowe i związane z wieloma czynnikami psychologicznymi, takimi jak jakość relacji interpersonalnych, obraz ciała, samoocena seksualna i wcześniejsze przystosowanie psychoseksualne, dlatego wyniki te mają znaczenie kliniczne dla klinicystów rozważających zastosowanie aripiprazolu u swoich pacjentek, które nie reagują na ADT.22 Oceny MGH-SFI dotyczące ogólnej poprawy od czasu zmiany leku nie różniły się istotnie między stosowaniem aripiprazolu i placebo u mężczyzn lub kobiet, chociaż czułość tego pytania w wykrywaniu poprawy funkcjonowania seksualnego w trakcie leczenia nie była systematycznie oceniana.
Interesujące jest to, że poprawa funkcjonowania seksualnego u kobiet dotyczyła głównie bardziej emocjonalnych komponentów funkcjonowania seksualnego, a konkretnie poprawy w pozycjach MGH-SFI dotyczących libido i satysfakcji seksualnej. W rozważaniach nad przyczynami efektu specyficznego dla płci jedną z możliwości jest to, że poprawa funkcjonowania seksualnego może być związana z nasilonym działaniem dopaminergicznym aripiprazolu w połączeniu z ADT, zwłaszcza że wiadomo, iż dopamina ma pozytywny wpływ na pożądanie seksualne i pobudzenie u kobiet i może sprzyjać chęci kontynuowania aktywności seksualnej po jej rozpoczęciu.22
Na poparcie tej hipotezy w badaniach przedklinicznych wykazano, że aripiprazol dodany do escitalopramu SSRI odwracał hamujące działanie escitalopramu na szybkość odpalania neuronów serotoninowych, noradrenalinowych i dopaminowych. Ponieważ szybkość odpalania neuronów serotoninowych i dopaminowych nie była zmniejszona przez połączenie escitalopramu i aripiprazolu, bezpośrednie działanie agonistyczne 5-HT1A i D2 aripiprazolu może przyczyniać się do zwiększenia ogólnej transmisji serotoniny i dopaminy.23 Możliwe jest również, że częściowe działanie agonistyczne aripiprazolu na receptory dopaminowe D2 i D3 może dodatkowo zwiększać aktywność dopaminergiczną u pacjentów z depresją. Kobiety mogą lepiej reagować na rodzaj dysfunkcji seksualnej, którą poprawia leczenie lekami modulującymi dopaminę, co odzwierciedla różnice w endokrynologii i fizjologii normalnego cyklu reakcji seksualnej między mężczyznami i kobietami. Jest całkiem możliwe, że na satysfakcję seksualną u kobiet większy wpływ ma poprawa libido w porównaniu z mężczyznami, u których satysfakcja seksualna może w większym stopniu odzwierciedlać poprawę w zakresie bardziej fizycznych aspektów seksualności, takich jak zdolność do osiągnięcia orgazmu lub utrzymania erekcji. Konieczne są dalsze badania w celu lepszego zrozumienia mechanizmów leżących u podstaw poprawy funkcjonowania seksualnego obserwowanej w przypadku stosowania aripiprazolu oraz zbadania potencjalnych przyczyn zróżnicowanego efektu u mężczyzn i kobiet.
Podobnie do przedstawionych tu wyników, wykazano, że bupropion – inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy bez bezpośredniego wpływu na neuroprzekaźnictwo serotoninergiczne – również zwiększa pragnienie podejmowania aktywności seksualnej, a także zwiększa częstość podejmowania aktywności seksualnej, ale nie inne aspekty funkcjonowania seksualnego.12 Interesujące jest również to, że flibanseryna, lek, który początkowo opracowano jako lek przeciwdepresyjny, okazała się skuteczna w leczeniu kobiet przed menopauzą z hipoaktywnym zaburzeniem pożądania seksualnego.24,25 Flibanseryna jest agonistą receptorów serotoninowych 5-HT1A i antagonistą receptorów serotoninowych 5-HT2A i uważa się, że działa poprzez modulację układów neuroprzekaźników dopaminy i noradrenaliny, prowadząc w ten sposób do zdrowej reakcji seksualnej.26,27
Wcześniejsze wyniki 26-tygodniowego otwartego badania u pacjentów ze schizofrenią wykazały, że leczenie aripiprazolem było związane z poprawą funkcjonowania seksualnego za pomocą skali ASEX, a także ze średnim zmniejszeniem stężenia prolaktyny w surowicy, chociaż nie stwierdzono istotnej korelacji między funkcjonowaniem seksualnym a stężeniem prolaktyny.13 Podobnie, nasze badanie również nie wykazało spójnej korelacji między zmianami w stężeniu prolaktyny a zmianami w funkcjonowaniu seksualnym. Tak więc wydaje się mało prawdopodobne, że zmniejszenie stężenia prolaktyny przy jednoczesnym leczeniu aripiprazolem przyczyniło się do poprawy funkcjonowania seksualnego u tych pacjentek, zwłaszcza że korelacji tej nie zaobserwowano w MGH-SFI u kobiet, które wykazywały największą poprawę w trakcie leczenia. Należy jednak zauważyć, że w badaniach dotyczących hiperprolaktynemii z dysfunkcją seksualną stwierdzono częstsze występowanie tego związku u mężczyzn niż u kobiet, co sugeruje, że mężczyźni mogą być bardziej wrażliwi niż kobiety na dysfunkcję seksualną związaną z hiperprolaktynemią.14
Wyniki tego badania należy rozpatrywać z uwzględnieniem kilku ograniczeń. Po pierwsze, w badaniu nie próbowano zidentyfikować możliwych przyczyn dysfunkcji seksualnej, co należy rozważyć, biorąc pod uwagę dobrze znany wpływ chorób psychicznych i fizycznych na funkcjonowanie seksualne,28 a w analizach nie dokonano rozróżnienia między pacjentami, którzy mogą mieć dysfunkcję seksualną spowodowaną ADT lub dysfunkcję seksualną spowodowaną depresją. Biorąc jednak pod uwagę, że obserwowana poprawa była niezależna od zmiany całkowitego wyniku w skali MADRS od czasu podwójnie ślepej próby, można postawić hipotezę, że dołączone leczenie aripiprazolem pomogło złagodzić dysfunkcję seksualną wywołaną ADT. Konieczne będą dalsze badania w celu ustalenia, które specyficzne rodzaje dysfunkcji seksualnych odnoszą korzyści z leczenia wspomagającego aripiprazolem oraz w celu jednoznacznego ustalenia, czy poprawa jest specyficzna dla dysfunkcji seksualnych wywołanych ADT, czy też dla dysfunkcji seksualnych będących konsekwencją depresji.
Po drugie, w tym badaniu do oceny funkcjonowania seksualnego wykorzystano MGH-SFI, który wywodzi się z ASEX. Chociaż MGH-SFI został zwalidowany u pacjentów psychiatrycznych płci męskiej,21 nie został on specjalnie zwalidowany u pacjentów płci żeńskiej. Po trzecie, badania te nie miały mocy umożliwiającej wykrycie różnic w pozycjach MGH-SFI, a zatem wszystkie istotne wartości należy traktować jako eksploracyjne, pamiętając o tym ograniczeniu. Po czwarte, efekty leczenia były umiarkowane, a znaczenie kliniczne obserwowanej poprawy nie jest znane. Po piąte, nie oceniano wpływu aripiprazolu jako leku dołączonego do poszczególnych ADT na funkcjonowanie seksualne; korzyści wynikające z dołączenia aripiprazolu mogą się różnić w zależności od rodzaju leków przeciwdepresyjnych i ich skłonności do wywoływania dysfunkcji seksualnych.
Po szóste, dane z tej analizy pochodzą z kontrolowanych badań klinicznych w określonej, głównie białej populacji pacjentów. Mając to na uwadze, wyniki mogą nie uogólniać się na szerszą populację pacjentów, na przykład tych we wcześniejszej fazie leczenia lub pacjentów ze współistniejącymi schorzeniami, które mogą wpływać na funkcje seksualne. Wreszcie, indywidualna zmienność poziomów prolaktyny może odpowiadać za brak spójnej istotnej korelacji między zmianą funkcji seksualnych a prolaktyną; dlatego nie należy odrzucać znaczenia prolaktyny i dysfunkcji seksualnych.
W podsumowaniu, pacjenci w obecnej analizie post hoc zidentyfikowani jako osoby nieodpowiednio reagujące na ADT, a tym samym kwalifikujący się do leczenia uzupełniającego aripiprazolem lub uzupełniającego placebo, mieli umiarkowane zaburzenia funkcji seksualnych na poziomie wyjściowym w podwójnie ślepej próbie. Towarzyszący aripiprazol miał znaczący pozytywny wpływ na niektóre z bardziej emocjonalnych elementów funkcjonowania seksualnego u kobiet – mianowicie libido i satysfakcję seksualną – które były w dużym stopniu niezależne od poprawy w zakresie objawów depresji.
Nazwy leków: aripiprazol (Abilify), bupropion (Aplenzin, Wellbutrin i inne), escitalopram (Lexapro), fluoksetyna (Prozac i inne), mirtazapina (Remeron i inne), paroksetyna (Paxil, Pexeva i inne), sertralina (Zoloft i inne), wenlafaksyna (Effexor i inne).
Potencjalne konflikty interesów: Dr Fava otrzymał granty/wsparcie badawcze od Abbott, Alkermes, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, BioResearch, Brain Cells, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Clinical Trial Solutions, Eli Lilly, Forest, Ganeden, GlaxoSmithKline, J & J, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex, NARSAD, National Center for Complimentary and Alternative Medicine, National Institute on Drug Abuse, National Institute of Mental Health, Novartis, Organon, PamLab, Pfizer, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Shire, Solvay, Synthelabo oraz Wyeth-Ayerst; pełnił funkcję konsultanta lub zasiadał w radach doradczych firm Abbott, Amarin, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, Auspex, Bayer AG, Best Practice Project Management, BioMarin, Biovail, BrainCells, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Clinical Trials Solutions, CNS Response, Compellis, Cypress, Dov, Eisai, Eli Lilly, EPIX, Euthymics Bioscience, Fabre-Kramer, Forest, GlaxoSmithKline, Grunenthal GmBH, Janssen, Jazz, J & J, Knoll, Labopharm, Lorex, Lundbeck, MedAvante, Merck, Methylation Sciences, Neuronetics, Novartis, Nutrition 21, Organon, PamLab, Pfizer, PharmaStar, Pharmavite, Precision Human Biolaboratory, PsychoGenics, Psylin Neurosciences, Ridge Diagnostics, Roche, Sanofi-Aventis, Schering-Plough, Sepracor, Solvay, Somaxon, Somerset, Synthelabo, Takeda, Tetragenex, TransForm, Transcept, Vanda i Wyeth-Ayerst; Adamed, Advanced Meeting Partners, American Psychiatric Association, American Society of Clinical Psychopharmacology, AstraZeneca, Belvoir, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Eli Lilly, Forest, GlaxoSmithKline, Imedex, MGH Psychiatry Academy/Primedia, MGH Psychiatry Academy/Reed-Elsevier, Novartis, Organon, Pfizer, PharmaStar, UBC i Wyeth-Ayerst; posiada udziały w firmie Compellis; otrzymuje opłaty licencyjne z tytułu praw autorskich do kwestionariusza funkcjonowania poznawczego i fizycznego (CPFQ) Massachusetts General Hospital, skali Discontinuation Emergent Signs Symptoms (DESS) oraz wywiadu spełniającego kryteria SAFER; posiada wnioski patentowe dotyczące SPCD oraz połączenia azapironu i bupropionu w dużym zaburzeniu depresyjnym. Dr Dording otrzymał wsparcie badawcze od firm Abbott, Alkermes, Aspect Medical Systems, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Cephalon, Eli Lilly, Forest, GlaxoSmithKline, J & J, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex, Novartis, Organon, PamLab, Pfizer, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Solvay, Synthelabo i Wyeth-Ayerst; pełnił funkcję konsultanta lub był członkiem rady doradczej firmy Takeda; oraz pełnił funkcję członka biura prelegentów firmy Wyeth-Ayerst. Dr Baker, Berman i Mankoski oraz pan Eudicone są pracownikami i akcjonariuszami Bristol-Myers Squibb. Dr Owen jest byłym pracownikiem firmy Bristol-Myers Squibb. Dr Tran jest byłym pracownikiem, a dr Forbes jest obecnym pracownikiem firmy Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization.
Funding/support: Badanie to było wspierane przez Bristol-Myers Squibb, Princeton, New Jersey, i Otsuka Pharmaceutical Co, Ltd, Tokio, Japonia. Wsparcie redakcyjne w przygotowaniu tego manuskryptu zostało zapewnione przez Ogilvy Healthworld Medical Education; fundusze na wsparcie redakcyjne zostały zapewnione przez Bristol-Myers Squibb.
Poprzednia prezentacja: Przedstawiono częściowo na 160. dorocznym spotkaniu American Psychiatric Association; 19-24 maja 2007; San Diego, Kalifornia; oraz na spotkaniu Institute on Psychiatric Services; 2-5 października 2008; Chicago, Illinois.
.