Aripiprazol: przegląd profilu farmakologicznego
Receptory neuroprzekaźników stanowią główny cel synaptyczny APD. Znaczenie mechanizmów receptorowych jest co najmniej potrójne: po pierwsze, uważa się, że APD, wiążąc się ze specyficznymi receptorami, mogą normalizować zmienioną aktywność wybranych neuroprzekaźników, które przyczyniają się do zaburzeń czynnościowych występujących u pacjentów ze schizofrenią i chorobą dwubiegunową. Po drugie, interakcja z receptorem inicjuje serię zdarzeń wewnątrzkomórkowych, które ostatecznie prowadzą do zmian w ekspresji genów i do głębszych modyfikacji strukturalnych, które są kluczowe dla długotrwałej poprawy i stabilizacji pacjenta. Wreszcie, profile receptorowe są często odpowiedzialne za występowanie niepożądanych działań niepożądanych, które mogą utrudniać przestrzeganie zaleceń przez pacjentów i stosowanie się do leczenia.
Badając profil receptorowy aripiprazolu, należy rozważyć podobieństwa i różnice nie tylko w odniesieniu do APD pierwszej generacji (FGA), ale także w odniesieniu do APD drugiej generacji (SGA). Okazało się bowiem, że SGA wykazują raczej heterogeniczne profile farmakodynamiczne, które mogą prowadzić do różnych efektów synaptycznych i postsynaptycznych.16,17
Wspólną cechą działania APD jest ich hamujący wpływ na neuroprzekaźnictwo dopaminergiczne, zwłaszcza na receptory dopaminowe D2/D3. Interakcja APD z receptorami dopaminowymi D2/D3 jest niezbędna dla działania przeciwpsychotycznego,18 i może normalizować nadmierną czynność dopaminergiczną w regionach podkorowych. Efekt ten może być jednak osiągany na drodze różnych mechanizmów. Po pierwsze, istnieje wyraźne rozróżnienie między FGA a SGA: podczas gdy FGA są silnymi antagonistami receptorów dopaminowych D2/D3 i determinują wyraźną blokadę receptorów, SGA mają mniejsze powinowactwo do receptorów dopaminowych D2, co w niektórych przypadkach może wynikać z szybszego tempa dysocjacji od receptora.19
Wykazano również, głównie w doświadczeniach in vitro, że większość APD może działać jako odwrotni agoniści, co oznacza, że mogą one zmniejszać podstawową konstytutywną aktywność receptorów D2/D3.20
Kluczową cechą aripiprazolu jest jego aktywność jako częściowego agonisty receptorów dopaminowych D2, co odróżnia ten lek od FGA i SGA.21
Definicja częściowego agonisty zakłada zdolność do wiązania i aktywowania danego receptora, ale z częściową skutecznością w stosunku do pełnego agonisty, co oznacza, że aktywność częściowego agonisty plasuje się pomiędzy normalnym agonistą a antagonistą. Sugeruje to, że lek może skutecznie „zastępować” endogenny neuroprzekaźnik w danym miejscu receptorowym, a konsekwencje tego zależą od stanu czynnościowego neuroprzekaźnika. W istocie, ogólnie rzecz ujmując, w przypadku nadmiernej aktywacji neuroprzekaźnika na danym receptorze, częściowy agonista będzie oddziaływał z receptorem i zmniejszy odpowiedź czynnościową. Natomiast w warunkach wadliwej transmisji częściowi agoniści będą w stanie przywrócić, przynajmniej częściowo, fizjologiczną funkcję neuroprzekaźnika, wykorzystując jego zdolność do aktywacji danego receptora. Jak to może wpłynąć na aktywność kliniczną aripiprazolu w schizofrenii? Wiemy, że objawy psychotyczne są związane przede wszystkim ze zwiększoną neurotransmisją dopaminy w obszarach mezolimbicznych i nadmierną aktywacją receptorów dopaminowych D2.22,23
FGA, będąc silnymi antagonistami tych receptorów, mogą skutecznie zapobiegać aktywacji receptorów dopaminowych D2 i zmniejszać objawy psychotyczne. Wiadomo jednak, że w przypadku zablokowania przez APD ponad 80% receptorów dopaminowych D2, poprawa objawów psychotycznych wiąże się ze zwiększoną częstością występowania motorycznych objawów niepożądanych, a także podwyższonym stężeniem krążącej prolaktyny. Dzieje się tak w dużym stopniu w przypadku FGA, ale w mniejszym stopniu w przypadku SGA, które poprzez inne mechanizmy mogą warunkować mniej wyraźną blokadę receptorów dopaminowych D2. Z kolei aripiprazol, ze względu na duże powinowactwo do tych receptorów, powoduje duże obłożenie receptorów dopaminowych D2, przy czym minimalna skuteczna dawka 10 mg powoduje >80% obłożenie receptorów, osiągając 90%-94% przy większych dawkach (30 mg).24
Wysokie obłożenie receptorów D2 w przypadku aripiprazolu występuje bez wywoływania objawów pozapiramidowych u większości osób, co wynika z faktu, że jego częściowy agonizm powoduje znacznie niższy poziom funkcjonalnego antagonizmu neuroprzekaźnictwa pośredniczonego przez receptory D2 niż w przypadku pełnych antagonistów.20,21,24,25
Termin „funkcjonalny antagonizm” oznacza oddzielenie zajęcia receptora przez dany lek od efektów funkcjonalnych wywołanych interakcją lek-receptor. Rzeczywiście, w przypadku klasycznych antagonistów receptora (FGA i SGA), ponieważ blokada receptora jest równa zajętości receptora, efekty funkcjonalne będą zależały od stopnia zajętości receptora. I odwrotnie, w przypadku częściowych agonistów, takich jak aripiprazol, stopień blokady receptora wynika z zajętości pomniejszonej o jego wewnętrzną aktywność, co wskazuje, że efekt funkcjonalny wywołany przez lek nie jest proporcjonalny do zajętości receptora. Zatem w przypadku aripiprazolu przyczyni się to ostatecznie do stępienia nadmiernej patologicznej aktywacji receptorów dopaminowych D2, przy jednoczesnym zachowaniu fizjologicznej neurotransmisji.
Badania przeprowadzone u gryzoni dostarczyły wsparcia dla oddzielenia zajętości receptorów dopaminowych D2 i funkcjonalnego antagonizmu receptorów z APD. W rzeczywistości, podczas gdy haloperidol i risperidon wywołują katalepsję (uważaną za surogat motorycznych działań niepożądanych) w dawkach powodujących >80% zajęcie receptorów dopaminowych D2, aripiprazol, pomimo większego zajęcia receptorów (>90%), nie wywoływał katalepsji. Większe zajęcie receptorów w przypadku aripiprazolu było konieczne do uzyskania efektów behawioralnych w warunkowej reakcji unikania, będącej surogatem aktywności przeciwpsychotycznej.26
Dowody potwierdzające profil farmakologiczny aripiprazolu na receptorach dopaminowych D2 nie ograniczają się do braku motorycznych działań niepożądanych, ale pochodzą z analizy skali subiektywnego samopoczucia pacjentów leczonych aripiprazolem. Rzeczywiście, rozległa blokada receptorów dopaminowych D2 wiąże się z dysforycznymi doświadczeniami, które mogą dotyczyć także pozastrukturalnych obszarów mózgu. Istotnie, Mizrahi i wsp. wykazali, że u pacjentów, u których zmieniono leki przeciwpsychotyczne o działaniu antagonistycznym (risperidon, olanzapina) na aripiprazol, stwierdzono poprawę subiektywnego samopoczucia, pomimo bardzo wysokiego stopnia zajęcia receptorów dopaminowych D2 (82%-99%), przy czym efekt ten utrzymywał się przez 6 miesięcy.27
Niektóre z opisanych tu mechanizmów mają również znaczenie dla działania aripiprazolu w zaburzeniu dwubiegunowym, w szczególności w zakresie kontroli objawów maniakalnych.8
I chociaż epizody maniakalne są prawdopodobnie związane z wieloma dysfunkcjami, dotyczącymi zarówno neuroprzekaźników, jak i wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych, od dawna wskazuje się na nadaktywność dopaminy jako czynnik sprawczy ostrej manii.28
W związku z tym, podobnie jak w przypadku FGA i SGA, działanie antymaniakalne aripiprazolu wynika przypuszczalnie z jego zdolności do zmniejszania nadaktywności receptorów dopaminowych D2 w kluczowych regionach mózgu. Podsumowując, potencjał aripiprazolu jako częściowego agonisty będzie polegał na zmniejszaniu nadaktywności układu dopaminergicznego do poziomu wyznaczonego przez jego wewnętrzną aktywność (zależną od stężenia leku), jak również funkcję układów znajdujących się poniżej receptorów dopaminowych. Ponadto jest mało prawdopodobne, aby aripiprazol, jako częściowy agonista, powodował wzrost regulacji receptorów dopaminowych D2, co jest ogólną konsekwencją długotrwałego leczenia antagonistami receptorów dopaminowych D2. Rzeczywiście przewlekłe leczenie aripiprazolem zapobiega rozwojowi nadwrażliwości dopaminowej i potencjalnie psychozy nadwrażliwości, co sugeruje, że jego właściwości stabilizujące mogą być pomocne u pacjentów ze schizofrenią oporną na leczenie.29
Potencjalne korzyści związane z częściowym agonizmem aripiprazolu na receptorach dopaminowych D2 nie ograniczają się do stanu hiperdopaminergicznego związanego z objawami psychotycznymi, ale mogą również dotyczyć zmniejszonej aktywności kory przedczołowej, co ma istotne implikacje dla funkcji poznawczych.30,31
Pomimo że zaburzenia funkcji poznawczych u osób chorych na schizofrenię nie wynikają wyłącznie z dysfunkcji dopaminergicznej, ale obejmują inne neuroprzekaźniki poprzez złożony wachlarz mechanizmów, uważa się, że zmniejszona aktywność dopaminergiczna w korze przedczołowej może przyczyniać się do zmian klinicznych.32
Na tej podstawie nadmierna blokada receptorów dopaminowych D2, występująca u osób leczonych FGA, powoduje dalsze upośledzenie funkcji poznawczych i może pogarszać wynik kliniczny. Ponieważ oczekuje się, że układ dopaminergiczny w korze przedczołowej jest u schizofreników niedoczynny, częściowy agonizm aripiprazolu może przywrócić, przynajmniej częściowo, taką wadliwą neurotransmisję, prowadząc w ten sposób do stabilizacji sygnału dopaminergicznego.33
Istnieją również dowody na to, że unikalny profil aripiprazolu nie wynika jedynie z jego aktywności jako częściowego agonisty receptorów dopaminergicznych D2, ale może być konsekwencją jego funkcjonalnej selektywności w receptorach dopaminergicznych D2, co stanowi koncepcję poszerzającą wpływ aripiprazolu na przekaźnictwo dopaminergiczne.34
Indywidualnie niektóre z efektów działania aripiprazolu nie mogą być wyjaśnione jedynie na podstawie jego częściowego agonizmu. Na przykład, aripiprazol wykazuje różną siłę działania w modulowaniu wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych sprzężonych z receptorami D2. Wiadomo, że pobudzenie receptorów D2-podobnych prowadzi nie tylko do zahamowania gromadzenia cAMP, ale moduluje także inne szlaki, w tym fosfolipazy, kanały jonowe (główne efekty wynikają z regulacji kanałów K+ za pośrednictwem podjednostek Gβγ) i MAPK.35,36
Aripiprazol ma małą siłę aktywacji MAPK w porównaniu z wpływem na uwalnianie kwasu arachidonowego lub hamowanie gromadzenia cAMP.37
To sugeruje, że zdolność aripiprazolu do regulowania funkcji dopaminergicznych będzie zależała nie tylko od aktywności układu (hiperaktywność dopaminergiczna w przypadku psychozy i hipoaktywność dopaminergiczna w przypadku zaburzeń funkcji poznawczych), ale także od środowiska komórkowego, w którym dochodzi do ekspresji receptorów dopaminowych D2.34-37
Podobnie jak SGAs, aripiprazol może również oddziaływać z innymi receptorami neuroprzekaźników, z których niektóre mogą przyczyniać się do jego działania terapeutycznego. W odniesieniu do układu serotoninergicznego, aripiprazol ma znaczne powinowactwo (5-30 nM) do kilku receptorów serotoninowych (5-HT) (5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2B i 5-HT7).21,38
Działanie na receptory 5-HT2a jest podobne do zgłaszanego dla większości SGAs, które skutecznie blokują te receptory, mechanizm, który może również modulować czynność neuronów dopaminergicznych na poziomie korowym i podkorowym.16,39
W szczególności, blokada receptorów 5-HT2A może zwiększać uwalnianie dopaminy na poziomie striatalnym (zmniejszając w ten sposób częstość występowania motorycznych działań niepożądanych) oraz w korze przedczołowej, gdzie, jak wspomniano powyżej, zmniejszone przekaźnictwo dopaminergiczne przyczynia się do zaburzeń funkcji poznawczych. Ponadto, u ludzi aripiprazol wykazuje większe obłożenie receptorów D2 (87%) niż receptorów 5-HT2A (52%), co sugeruje, że w przeciwieństwie do SGA, jego „nietypowy” profil nie jest związany z wysokim profilem wiązania 5-HT2A/D2.39
Aripiprazol jest również częściowym agonistą receptorów 5-HT1A, co jest cechą wspólną dla innych leków przeciwpsychotycznych, takich jak kwetiapina, klozapina, zyprazydon, asenapina i lurasidon.40,41
Leki charakteryzujące się „zrównoważonym” agonizmem receptora 5-HT1A i antagonizmem D2 (lub częściowym agonizmem) mogą być skuteczne w leczeniu szerszego zakresu objawów schizofrenii, w tym objawów depresyjnych i poznawczych, oraz być lepiej tolerowane niż istniejące leki przeciwpsychotyczne.16,40,42
Należy jednak pamiętać, że w badaniach na ludziach stwierdzono, że aripiprazol wykazuje małe zajęcie in vivo receptorów 5-HT1A,24 co jest wynikiem podzielanym przez ostatnie badania na gryzoniach, co poddaje w wątpliwość rolę tego receptora dla klinicznej aktywności aripiprazolu. Co ciekawe, w badaniach przedklinicznych wykazano, że zaburzenia behawioralne w fencyklidynowym modelu schizofrenii mogą być przywracane przez aripiprazol również za pośrednictwem mechanizmów związanych z receptorami 5-HT1A. W szczególności, deficyty w zakresie izolacji społecznej, jak również upośledzenie pamięci rozpoznawczej wywołane przez antagonistę receptora glutaminianu N-metylo-D-asparaginianu, fencyklidynę, mogą być łagodzone przez aripiprazol; efekt ten jest hamowany przez antagonistów receptora 5-HT1A.43,44
Aripiprazol wykazuje znikome powinowactwo do receptorów muskarynowych21, co w połączeniu z jego częściowym działaniem agonistycznym w stosunku do receptorów D2 i 5-HT1A może tłumaczyć zgłaszaną poprawę funkcji neurokognitywnych u pacjentów ze schizofrenią leczonych aripiprazolem.45
Podsumowując, podobnie jak inne SGAs, aripiprazol ma dobre powinowactwo do kilku receptorów monoaminowych, które w połączeniu z aktywnością w receptorach dopaminowych D2 może stanowić wartość dodaną dla jego skuteczności terapeutycznej w schizofrenii, a także w zaburzeniu dwubiegunowym.
Profile receptorowe mają również znaczenie dla częstości występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem przeciwpsychotycznym. Chociaż obserwowano ogólną poprawę w zakresie motorycznych działań niepożądanych i hiperprolaktynemii w przypadku stosowania aripiprazolu (częściowy agonista), jak również innych SGAs (ze względu na ich różny wpływ na receptory dopaminowe D2),46,47 uwagę poświęcono innym ważnym działaniom niepożądanym, takim jak przyrost masy ciała, dyslipidemia, cukrzyca i ryzyko kardiometaboliczne.48,49
Chociaż działania te są prawdopodobnie wynikiem złożonych mechanizmów, może istnieć predyspozycja pacjentów ze schizofrenią i chorobą dwubiegunową do rozwoju takich zaburzeń, które mogą być nasilane przez leczenie przeciwpsychotyczne.50
Za największy pojedynczy korelat przyrostu masy ciała związanego z leczeniem przeciwpsychotycznym uważa się antagonizm na receptory histaminowe H1,51,52 prawdopodobnie w połączeniu z antagonizmem na receptory serotoninowe 5-HT2c. Umiarkowane powinowactwo aripiprazolu do receptorów H1-histaminowych może zatem tłumaczyć jego minimalną skłonność do wywoływania przyrostu masy ciała.51
Sedacja jest również spowodowana, choć nie wyłącznie, antagonizmem receptorów H1. Chociaż sedacja może być wymagana i jest konieczna podczas ostrych epizodów psychotycznych lub maniakalnych, stanowi ona negatywny czynnik w długotrwałym leczeniu oraz w procesie powrotu do sprawności funkcjonalnej pacjentów ze schizofrenią i chorobą dwubiegunową. Początkowa korzyść związana ze stosowaniem APD charakteryzujących się dużym powinowactwem do receptorów histaminowych H1 może stać się wadą, gdy działanie sedatywne przestanie być potrzebne. Aripiprazol ma niewielkie właściwości sedatywne ze względu na umiarkowany antagonizm w stosunku do receptorów H1. Z tego powodu w początkowej fazie leczenia może być przydatny w skojarzeniu z benzodiazepiną, którą można odstawić po ustąpieniu ostrego epizodu (patrz punkt: Postępowanie w przypadku częściowej odpowiedzi).
Jak zostanie to szczegółowo omówione w dalszej części artykułu, znajomość profili receptorowych aripiprazolu jest ważna nie tylko dla lepszego zrozumienia jego działania klinicznego, ale także dla właściwego postępowania w przypadku zamiany innych leków przeciwpsychotycznych, które mogą, ale nie muszą mieć podobnych profili farmakodynamicznych.
Jeśli mechanizmy receptorowe reprezentują pierwotne zdarzenia synaptyczne, ogólny wpływ na czynność synaptyczną opiera się także na mechanizmach wtórnych, wynikających z modulacji uwalniania neuroprzekaźników. W związku z tym, podobnie jak w przypadku innych SGA, aripiprazol może zwiększać korowy odpływ dopaminy, a efekt ten może utrzymywać się po długotrwałym podawaniu.16,53 Niezależnie od mechanizmów, które podtrzymują taki efekt, można wnioskować, że zdolność do zwiększania synaptycznego stężenia dopaminy lub innych neuroprzekaźników w kluczowych regionach mózgu stanowi wartość dodaną do działania przeciwpsychotycznego i może również przyczyniać się do zmian wtórnych, uruchamianych po wielokrotnym podawaniu APD.
Podczas gdy mechanizmy synaptyczne są odpowiedzialne za szybkie działanie leku prowadzące do opanowania ostrej symptomatologii, stabilizacja pacjenta i poprawa funkcjonalna są prawdopodobnie związane z innymi mechanizmami, uruchamianymi po długotrwałym leczeniu. W związku z tym zdarzenia neuroadaptacyjne, które, jak się uważa, zwiększają plastyczność i odporność neuronów, stanowią ważny element długotrwałej ekspozycji na lek, który ostatecznie poprawi zdolność reagowania i adaptacji do warunków środowiskowych, takich jak stres, które mogą wywoływać lub poprzedzać zaburzenia psychiczne.16,54-56
Różne badania wykazały zdolność SGAs do zwiększania ekspresji czynników neurotroficznych i nasilania neurogenezy, podczas gdy FGAs mają negatywny wpływ na te mechanizmy lub, co najwyżej, są pozbawione jakiejkolwiek aktywności.16,17
Przeprowadzono szereg badań przedklinicznych dotyczących zbadania długoterminowych zmian wywołanych podawaniem aripiprazolu na ekspresję genów i białek neuroplastycznych. Wykorzystując technologię profilowania ekspresji genów opartą na mikromacierzach, wykazano, że długotrwałe (4 tygodnie) leczenie aripiprazolem (10 mg/kg) może wywoływać w obrębie kory czołowej zróżnicowaną ekspresję genów zaangażowanych w regulację transkrypcji i przebudowę chromatyny oraz genów mających związek z patogenezą psychozy.57
Aripiprazol, ale nie haloperidol, może zwiększać aktywność promotora BDNF, poziom białka neurotrofiny, jak również związane z tym mechanizmy sygnalizacyjne.58
Zgodnie z tymi wynikami Park i wsp. wykazali, że przewlekłe podawanie aripiprazolu zwiększa hipokampalną ekspresję BDNF u normalnych zwierząt i, co ważniejsze, przeciwdziała zmniejszeniu poziomu BDNF wywołanemu przewlekłą ekspozycją na stres.59
Co więcej, ochronne i neurotroficzne działanie aripiprazolu jest wspólne z olanzapiną, ale nie z klasycznym lekiem przeciwpsychotycznym haloperidolem.59-61
Ostatnio wykazaliśmy, że przewlekłe leczenie aripiprazolem może ułatwiać transkrypcję BDNF w warunkach ostrego wyzwania, efekt ten jest szczególnie widoczny w korze przedczołowej.62
Ten efekt może stanowić ważny mechanizm, który będzie promować odporność w niekorzystnych warunkach stresowych, zdolność, która jest uszkodzona u pacjentów z chorobami psychicznymi. Co ciekawe, Yoshimura i wsp. wykazali, że podprzewlekłe leczenie aripiprazolem pacjentów z pierwszym epizodem schizofrenii zwiększa stężenie BDNF w osoczu.63
W sumie wyniki te sugerują potencjalny wpływ aripiprazolu na mechanizmy „neurotroficzne”, które mogą mieć krytyczne znaczenie dla funkcjonalnego powrotu pacjentów do zdrowia, właściwość, która może być wspólna dla innych SGAs.16,17,60,64
.