Izotretynoina, trądzik i choroba Leśniowskiego-Crohna: A Convergence of Bad Skin, Bad Science, and Bad Litigation Creates the Perfect Storm | CDhistory

Bad Science

Przyczyny większości chorób przewlekłych są złożone, wieloczynnikowe i słabo poznane. Dlatego nie jest zaskakujące, że błędne wnioski dotyczące związku przyczynowego są stosunkowo powszechne. Gastroenterolodzy z pewnością pamiętają dogmat „nie ma kwasu – nie ma wrzodu” z czasów sprzed ery Helicobacter lub proponowany związek między immunizacją przeciw odrze a rozwojem choroby Leśniowskiego-Crohna (CD). Lekarze powinni mieć podstawową wiedzę na temat poziomów dowodów potrzebnych do ustalenia związku przyczynowego, ponieważ wiedza ta jest bardzo istotna w praktyce klinicznej. Pacjenci są często zaniepokojeni rozwojem choroby lub powikłań po uzyskaniu informacji o hipotetycznym czynniku ryzyka w mediach. Niestety, skojarzenia te są często oparte na dowodach niskiej jakości i ostatecznie okazują się fałszywe. „Stowarzyszenie” opisuje narażenie i wynik, które występują częściej niż można by się spodziewać na podstawie samego przypadku. W przeciwieństwie do tego, „związek przyczynowy” jest terminem szczególnym, używanym tylko wtedy, gdy związek jest udowodniony naukowo i spełnione są dodatkowe kryteria (tabela).9 Udowodnienie związku przyczynowego jest zwykle trudnym zadaniem.

Lekarze powinni mieć podstawową wiedzę na temat poziomów dowodów potrzebnych do ustalenia związku przyczynowego ….

Jakie są podstawowe narzędzia, których epidemiolodzy używają do określenia, czy istnieje ważne powiązanie między daną chorobą a kandydującym czynnikiem ryzyka? Opisy przypadków lub serie są najniższą dostępną formą dowodów. Zasadniczo, te raporty są anegdotami. Nie istnieje grupa kontrolna; seria przypadków nie może ustalić, czy istnieje związek wykraczający poza przypadek, czy nie. Bardziej rygorystycznym metodologicznie projektem jest badanie case-control, w którym grupa pacjentów z danym schorzeniem jest retrospektywnie dopasowywana pod względem ważnych zmiennych, takich jak wiek i płeć, do grupy kontrolnej bez choroby. Następnie określa się względną ekspozycję na dany czynnik ryzyka. Projekt ten charakteryzuje się grupą kontrolną, co pozwala na określenie siły związku poprzez obliczenie ilorazu szans (OR). Jednak badania case-control są bardzo podatne na błędy, zarówno w doborze kontroli, jak i określaniu ekspozycji na czynnik ryzyka. Badania kohortowe dostarczają silniejszych dowodów na istnienie związku. W tym projekcie grupa zagrożona daną chorobą jest obserwowana prospektywnie. Określa się ekspozycję na czynnik ryzyka i porównuje względne ryzyko rozwoju choroby u osób narażonych i nie narażonych. Projekt kohortowy eliminuje wiele problemów związanych z tendencyjnością właściwą dla badania case-control i umożliwia dostosowanie do znanych zmiennych zakłócających. W związku z tym badanie kohortowe jest zwykle najlepszym sposobem ustalenia związku przyczynowego w chorobach człowieka. Wreszcie, randomizowane badania kontrolowane, które w różny sposób eliminują czynnik ryzyka, mogą być potężnym narzędziem do ustalenia związku przyczynowego; jednak takie podejście jest często niewykonalne z powodów etycznych lub pragmatycznych.10,11

W oparciu o te rozważania, jakie dowody istnieją na poparcie związku przyczynowego między narażeniem na izoretynoidy a IBD? Pierwsze opisy przypadków, w których sugerowano taki związek, dotyczyły albo pacjentów, u których IBD rozwinęło się po rozpoczęciu terapii retinoidami, albo pacjentów z ustalonym rozpoznaniem IBD, u których doszło do zaostrzenia choroby po leczeniu.12-15 Następnie zebrano zgłoszenia przekazane do FDA za pośrednictwem systemu MedWatch i dokonano ich przeglądu zgodnie ze skalą prawdopodobieństwa wystąpienia niepożądanego działania leku Naranjo.16 Spośród 85 dostępnych przypadków IBD 5% oceniono jako mające „duże prawdopodobieństwo” związku z izotretynoiną, 68% jako „prawdopodobne”, 27% jako „możliwe”, a 0% jako „wątpliwe „17. Jednak dowody przedstawione w tej serii przypadków są problematyczne, ponieważ opierają się wyłącznie na spontanicznym zgłaszaniu zdarzeń niepożądanych przez lekarzy, co jest wysoce podatne na stronniczość, nie ma grupy kontrolnej i nie dostarcza informacji na temat siły związku. Niemniej jednak raport ten, który nie spełnia nawet minimalnego standardu udowodnienia związku, nie mówiąc już o związku przyczynowym,18 stał się podstawą dla późniejszego tsunami procesów sądowych skierowanych przeciwko lekarzom i firmom farmaceutycznym.

. . adwokaci rażąco zawyżyli liczbę zgłoszeń IBD związanego z izotretynoiną.

Artykuł Stobaugha i współpracowników opublikowany niedawno w Journal of the American Academy of Dermatology ilustruje skalę problemu związanego z wykorzystaniem opisów przypadków jako narzędzia epidemiologicznego.19 Ich analiza bazy danych Systemu Zgłaszania Zdarzeń Niepożądanych Food and Drug Administration wykazała, że adwokaci rażąco zawyżyli liczbę zgłoszeń IBD związanego z izotretynoiną. Spośród 2214 przypadków IBD związanego z izotretynoiną, zgromadzonych w latach 2003-2011, aż 87,8% zostało zgłoszonych przez prawników, w porównaniu z zaledwie 6% przez lekarzy i 5,1% przez konsumentów. W przeciwieństwie do tego, adwokaci zgłosili tylko 3,6% z łącznej liczby 2 451 314 zgłoszeń wszystkich działań niepożądanych leków otrzymanych przez agencję w tym okresie. Dane te podkreślają podatność konwencjonalnych systemów nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii na stronniczość.

Ważne dane z wysokiej jakości badań obserwacyjnych nie potwierdzają związku między narażeniem na izotretynoinę a rozwojem IBD.20-23 W dwóch badaniach case-control opartych na rejestrach porównano pacjentów z IBD z kontrolami dopasowanymi pod względem wieku, płci i położenia geograficznego. W badaniu przeprowadzonym przez Bernsteina i współpracowników stosowanie izotretynoiny stwierdzono u 1,2% chorych na IBD z 2008 roku i u 1,1% z 19 814 osób z grupy kontrolnej (OR, 1,16; 95% CI, 0,73-1,77).20 Podobnie nie stwierdzono różnicy w narażeniu na izotretynoinę w przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (UC) (OR, 1,16; 95% CI, 0,56-2,20) lub CD (OR, 1,15; 95% CI, 0,61-2,02) w porównaniu z grupą kontrolną. W drugim badaniu 8189 przypadków IBD dopasowano do 21 832 osób z grupy kontrolnej.21 Stosowanie izotretynoiny stwierdzono odpowiednio u 0,29% i 0,16% tych grup, co dało OR wynoszące 1,68 (95% CI, 0,98-2,86) dla IBD i 0,68 (95% CI, 0,28-1,68) dla CD. Stwierdzono natomiast dodatni związek (OR, 4,36; 95% CI, 1,97-9,66) dla UC. Udział czynników zakłócających, takich jak ciężkość choroby oraz narażenie na antybiotyki i inne leki, poddaje w wątpliwość to odkrycie.24,25 Następnie czynniki te zostały skontrolowane w zagnieżdżonym badaniu kontrolnym przypadków kobiet przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne.23 W tej populacji 10 (0,46%) z 2159 przypadków IBD i 191 (0,44%) z 43 180 kontroli było narażonych na izotretynoinę (ryzyko względne , 0,99; 95% CI, 0,52-1,90). Podobnie, nie stwierdzono nadmiernego ryzyka CD (RR, 0,91; 95% CI, 0,37-2,25) lub UC (RR, 1,10; 95% CI, 0,44-2,70) z ekspozycją na izotretynoinę. Wreszcie, dostępne są dodatkowe dane z retrospektywnego populacyjnego badania kohortowego, w którym oceniano 46 922 pacjentów leczonych izotretynoiną, 184 824 pacjentów, którzy otrzymywali miejscowe leki przeciwtrądzikowe oraz 1 526 946 osób z grupy kontrolnej, które nie były leczone. W badaniu tym nie zaobserwowano związku między ekspozycją na izotretynoinę a ryzykiem wystąpienia IBD (rate ratio, 1,14; 95% CI, 0,99-1,41).22 Wyniki te zostały potwierdzone w metaanalizie obejmującej 5 badań, która wykazała łączne RR wynoszące 0,94 (95% CI, 0,65-1,36).23

Ważne dane z wysokiej jakości badań obserwacyjnych nie potwierdzają związku między narażeniem na izotretynoinę a rozwojem IBD.

Podsumowując, istnieje obecnie duża ilość wysokiej jakości dowodów, które obalają związek między izotretynoiną a ryzykiem IBD. Mimo to, prawne tsunami trwa niesłabnąco.

.