DISCUSSION
Prezentacja tego pacjenta nie jest rzadka. Ogólnie rzecz biorąc, ryzyko rozwoju ACEI-AAE jest stosunkowo niskie i wynosi od 0,1 do 0,7% przyjmujących.1-3 Jednak biorąc pod uwagę dużą liczbę osób (35-40 milionów w 2001 roku)4 w Stanach Zjednoczonych, które przyjmują ACEI z różnych wskazań (tj. nadciśnienie tętnicze, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca z dysfunkcją skurczową, cukrzyca i przewlekła choroba nerek),5 ACEI-AAE jest główną przyczyną obrzęku naczynioruchowego wywołanego lekami w Stanach Zjednoczonych. Odpowiada on za 25 do 40% wszystkich wizyt na oddziale ratunkowym z powodu obrzęku naczynioruchowego każdego roku.4
Czas wystąpienia ACEI-AAE jest bardzo różny. ACEI-AAE może wystąpić w dowolnym momencie, od rozpoczęcia terapii do lat po zakończeniu leczenia.1,2 W naszym przypadku reakcja wystąpiła po 5 latach terapii ACEI. W dużym retrospektywnym badaniu, dwie trzecie epizodów obrzęku naczynioruchowego wystąpiło w ciągu pierwszych 3 miesięcy terapii2; jednakże, było wiele opisów przypadków dokumentujących epizody ACEI-AAE po latach stabilnej terapii, tak jak w przypadku naszego pacjenta.1,2,5-7
ACEI-AAE, podobnie jak inne rodzaje obrzęku naczynioruchowego, charakteryzuje się asymetrycznym, nie wżerającym się obrzękiem tkanek podskórnych lub podśluzówkowych, który najczęściej dotyczy obszarów nie zależnych. W ACEI-AAE, typowe obszary zaangażowania obejmują wargi, język, twarz i jelita (co często charakteryzuje się epizodycznym bólem brzucha). W ACEI-AAE nie występuje świąd ani pokrzywka, ponieważ obecność pokrzywki nasuwa podejrzenie wielu innych etiologii.7,8 ACEI-AAE jest typowo epizodyczny i często ma dość przewidywalny przebieg czasowy. W opisywanym przypadku obrzęk rozwijał się przez kilka godzin, co uważa się za typowe, ponieważ ACEI-AAE rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godzin, po czym następuje szczyt objawów i ustępowanie w ciągu następnych 24 do 72 godzin. Jednak całkowite ustąpienie może być nieprzewidywalne i może trwać kilka dni, pomimo odstawienia ACEI.4,7 Zazwyczaj zgłaszany czas trwania wynosi 2-5 dni, ustępuje samoistnie i nie wymaga interwencji.
Rola bradykininy w ACEI-AAE jest dobrze poznana. Bradykinina jest zapalnym wazoaktywnym peptydem, który prowadzi do zwiększonej przepuszczalności naczyń włosowatych i działa jako silny środek rozszerzający naczynia. ACEI blokują działanie enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) (znanego również jako kininaza II), który wpływa na szlak renina-angiotensyna-aldosteron i zmniejsza degradację bradykininy. Wątroba produkuje angiotensynogen, który w nerkach jest przekształcany do angiotensyny I przez reninę. Angiotensyna I jest metabolizowana w płucach przez ACE w celu wytworzenia angiotensyny II. Angiotensyna II powoduje zwężenie naczyń poprzez stymulację receptorów angiotensyny I i II.
Aczkolwiek ACE jest główną peptydazą zaangażowaną w degradację bradykininy (efekty te są blokowane przez ACEI), angiotensyna II również uczestniczy w inaktywacji bradykininy.9 Tak więc, ACEI dodatkowo prowadzi do zwiększenia poziomu bradykininy poprzez zmniejszenie produkcji angiotensyny II. Prowadzi to do zwiększonego stężenia bradykininy, która powoduje również uwalnianie tlenku azotu i prostaglandyn, co skutkuje rozszerzeniem naczyń i niedociśnieniem.9 U pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym wywołanym przez ACEI wykazano zwiększone stężenie aktywności bradykininy w osoczu.10 Wysokie poziomy bradykininy stymulują rozszerzenie naczyń krwionośnych i zwiększają przepuszczalność naczyń żył postkapilarnych oraz umożliwiają wynaczynienie osocza do tkanki podśluzówkowej, co prowadzi do obrzęku naczynioruchowego.6,11
Pomimo że większość pacjentów przyjmujących ACEI nigdy nie doświadczy ACEI-AAE, istnieją różne czynniki ryzyka, które zostały zidentyfikowane ze zwiększonym prawdopodobieństwem wystąpienia takich reakcji. Nasz pacjent posiadał czynniki ryzyka, w tym afroamerykańskie pochodzenie etniczne i codzienne stosowanie aspiryny. Do innych czynników ryzyka, które należy rozważyć u pacjentów z obrzękiem naczynioruchowym, należą: wcześniejsze epizody obrzęku naczynioruchowego w wywiadzie, wiek >65 lat, stosowanie aspiryny i innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, płeć żeńska, palenie tytoniu, alergie sezonowe, stosowanie inhibitorów mechanistycznego celu rapamycyny, przeszczep oraz niedobór inhibitora C1 (dziedziczny lub nabyty).1,4,10,12,13 Wydaje się, że ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego w związku ze stosowaniem ACEI jest mniejsze u osób z cukrzycą.1
Podstawowe leczenie ACEI-AAE polega przede wszystkim na odstawieniu leku wywołującego i zapewnieniu drożności dróg oddechowych. Obrzęk naczynioruchowy zwykle ustępuje samoistnie w ciągu 24-72 godzin. Pacjenci, u których wystąpił obrzęk naczynioruchowy przypisywany ACEI, nie powinni nigdy wznawiać leczenia tą klasą leków. Oprócz odstawienia leku wywołującego obrzęk i leczenia dróg oddechowych, większość napadów obrzęku naczynioruchowego powinna być początkowo leczona jako stan spowodowany działaniem histaminy, ponieważ większość przypadków obrzęku naczynioruchowego jest spowodowana działaniem histaminy.14
Leczenie obejmuje leki przeciwhistaminowe, glikokortykoidy i epinefrynę. Chociaż te leki są lekami pierwszego rzutu w leczeniu obrzęku naczynioruchowego, są one uważane za nieskuteczne lub minimalnie skuteczne w leczeniu obrzęku naczynioruchowego wywołanego przez bradykininę.3,8 W tym przypadku i w wielu innych zgłoszonych przypadkach terapia ukierunkowana na obrzęk naczynioruchowy wywołany przez histaminę była nieskuteczna. Bez leków zatwierdzonych do stosowania w ACEI-AAE,14 dalszy sposób postępowania jest dyskusyjny, ale krytyczny, gdy objawy ACEI-AAE postępują i zagrażają drogom oddechowym. Istnieją badania i doniesienia popierające stosowanie różnych leków w leczeniu objawów obrzęku naczynioruchowego wywołanego bradykininą i zapobieganiu intubacji dróg oddechowych. Leki te obejmują syntetycznych agonistów receptora bradykininy B2, inhibitory kallikreiny, świeżo mrożone osocze (FFP) i inhibitory esterazy dopełniacza-1 (C1-INH).
Ikatybant, syntetyczny antagonista receptora bradykininy B2, jest zatwierdzony do leczenia ostrych napadów HAE i wykazano jego skuteczność w leczeniu ACEI-AAE. Lek ten wydaje się być najskuteczniejszy w pierwszych kilku godzinach napadu obrzęku naczynioruchowego, gdy obrzęk postępuje. Skuteczność ikatybantu wykazano w randomizowanym badaniu z udziałem 27 osób dorosłych, które zgłosiły się na oddział ratunkowy z obrzękiem naczynioruchowym górnego odcinka przewodu pokarmowego w trakcie przyjmowania ACEI.15 U wszystkich osób, u których zastosowano ikatybant, obserwowano początkową ulgę w ciągu ∼ 2 godzin i całkowite ustąpienie obrzęku naczynioruchowego w ciągu mediany czasu wynoszącej 8 godzin. Dla porównania, u osób, u których zastosowano standardowe leczenie (steroidy, leki przeciwhistaminowe i epinefryna), ustąpienie obrzęku nastąpiło po medianie 27,1 godziny, przy czym trzech pacjentów wymagało leczenia ratunkowego (30 mg ikatybantu i 500 mg prednizolonu), a u jednego wykonano tracheotomię.15
Ekallantyd (DX-88; Dyax Corp., Cambridge, MA) jest rekombinowanym białkiem o długości 60 aminokwasów, które specyficznie hamuje kallikreinę osoczową. Zahamowanie to zapobiega rozpadowi kininogenu o dużej masie cząsteczkowej do bradykininy, co z kolei prowadzi do zmniejszenia regulacji kininogenu o dużej masie cząsteczkowej (prekursora bradykininy),11,16 co z kolei hamuje gromadzenie się bradykininy. Przeprowadzono dwa randomizowane badania kontrolowane (RCT)16,17 w celu porównania skuteczności standardowej terapii ekalantydem w porównaniu ze standardową terapią placebo, jednak wyniki były niejednoznaczne. W pierwszym RCT16 uczestniczyło 50 dorosłych, których przydzielono do otrzymywania ecallantidu (30 mg) lub placebo (jako uzupełnienie standardowej terapii glikokortykoidami i lekami przeciwhistaminowymi). Wymagano, aby pacjenci zgłosili się w ciągu 12 godzin od początku objawów i aby objawy nasilały się lub nie uległy poprawie w ciągu 2 godzin początkowej obserwacji. Pierwszorzędowym punktem końcowym było zakwalifikowanie do wypisu w ciągu 4 godzin od rozpoczęcia leczenia. Kryteria wypisu ze szpitala zostały spełnione w ciągu 4 godzin u 31 w porównaniu z 21% uczestników otrzymujących odpowiednio ecallantide i placebo (95% przedział ufności, -14 do 34%). Chociaż przedziały ufności pokrywały się, co nie wskazywało na żaden efekt, badanie wykazało, że ecallantide jest bezpieczny w stosowaniu i może zwiększyć odsetek pacjentów spełniających kryteria wczesnego wypisu o ∼ 10%.16
Drugie badanie RCT17 przeprowadzono z udziałem 76 dorosłych z obrzękiem naczynioruchowym, leczonych aktualnie ACEI, którzy zgłosili się na pogotowie w ciągu 12 godzin od wystąpienia objawów; 86% otrzymało standardowe leczenie (glikokortykoid, lek przeciwhistaminowy, epinefryna) oraz ecallantide (w dawkach 10 mg, 30 mg lub 60 mg) lub placebo. Średni czas od początku objawów do rozpoczęcia leczenia wynosił 7,2 godziny, a u 72% pacjentów, którzy otrzymali placebo, nastąpiła w tym czasie poprawa. Pierwszorzędowy punkt końcowy został zdefiniowany jako kwalifikacja do wypisu z oddziału ratunkowego w ciągu 6 godzin od otrzymania leczenia w obu grupach. Nie stwierdzono różnicy między grupami.17
FFP (solvent detergent-treated plasma lub FFP) również okazało się skuteczne w różnych opisach przypadków. FFP działa w obrzęku naczynioruchowym indukowanym bradykininą poprzez dostarczanie C1-INH i ACE w celu katabolizowania nagromadzonych poziomów bradykininy.18 W opisach przypadków opisywano podawanie FFP, które prowadziło do szybkiej poprawy ACEI-AAE bez dalszego nawrotu objawów.19 Ponadto w niedawnym retrospektywnym badaniu kohortowym wykazano, że pacjenci z grupy kontrolnej, którzy nie byli leczeni, częściej byli intubowani na oddziale ratunkowym i wymagali dłuższych pobytów na oddziale intensywnej terapii (odpowiednio 60 versus 35%, p = 0,05; 3,5 versus 1,5 dnia, p < 0,001).18
Inną opcją leczenia ACEI-AAE jest zastosowanie oczyszczonego C1-INH (Berinert). C1-INH działa poprzez inaktywację kallikreiny osoczowej i czynnika XIIa (czynnik Hagemana), który, jak się uważa, moduluje przepuszczalność naczyń krwionośnych poprzez zapobieganie wytwarzaniu bradykininy, silnego mediatora przepuszczalności naczyń krwionośnych,20 co w konsekwencji przeciwdziała akumulacji bradykininy spowodowanej przez ACEI.8,11 W różnych opisach przypadków wykazano, że jest to skuteczne w przypadku ACEI-AAE, z ustąpieniem objawów po 20 minutach do 2 godzin po podaniu leku.21-24 Nie przeprowadzono jednak badania kontrolowanego placebo, które by to potwierdziło. W jednej serii przypadków8 10 pacjentów z ACEI-AAE, którym podawano średnio 1000 U C1-INH, wykazano poprawę objawów po średnim czasie 88 minut i całkowite ustąpienie objawów po 10,1 godzinach bez konieczności dalszych interwencji. Zostało to zestawione z 47 pacjentami z przeszłości, u których zastosowano konwencjonalną terapię (leki przeciwhistaminowe i steroidy), ze średnim czasem całkowitego ustąpienia objawów wynoszącym 33,1 godziny (u trzech pacjentów wykonano tracheotomię, a dwóch zaintubowano wtórnie do progresji i pogorszenia objawów).8 Taką poprawę po infuzji C1-INH wykazano pomimo podania zbyt małej dawki leku. Obecnie proponowane dawkowanie wynosi 20 U/kg (zatwierdzona dawka dla typów 1 i 2 HAE), co zwiększyłoby średnią dawkę do 1500 U. Jak zauważono w naszym przypadku, pacjent był leczony 3000 U przy dawce 20 U/kg i doświadczył poprawy objawów w ciągu 15 minut od podania.
.