Gorączka, podwyższona temperatura ciała, jest fizjologicznym wyrazem odpowiedzi gospodarza na patologię infekcyjną (1) lub nieinfekcyjną (2-6). Gorączka nieinfekcyjna jest powszechna u krytycznie chorych pacjentów, do których zalicza się te związane z reakcją pooperacyjną, ostrym zawałem mięśnia sercowego, zawałem mózgu, krwotokiem mózgowym, ostrym zapaleniem trzustki, nowotworem złośliwym, reakcją poprzetoczeniową, odrzuceniem przeszczepu i gorączką polekową. Gorączka występuje również u chorych z infekcjami. W wieloośrodkowym badaniu obserwacyjnym, wśród pacjentów, u których temperatura ciała była równa lub wyższa niż 38,5°C, u około 63% rozpoznano sepsę (7).
Gorączka może mieć szkodliwe działanie, takie jak zwiększenie zużycia tlenu i pogorszenie wyników neurologicznych (8-10). Dlatego też u chorych w stanie krytycznym często stosuje się leczenie przeciwgorączkowe. Wśród pacjentów z sepsą, co najmniej jedna terapia przeciwgorączkowa była przepisywana u jednej trzeciej pacjentów, u których temperatura ciała wynosiła 38,5-39,4°C i u ponad połowy pacjentów, u których temperatura ciała była równa lub wyższa niż 39,5°C (7). Wysoka temperatura ciała może być jednak optymalną odpowiedzią gospodarza na chorobę zakaźną. Gorączka może powodować zmniejszenie wzrostu bakterii, promowanie syntezy przeciwciał oraz aktywację limfocytów T, neutrofili i makrofagów (11-13). W związku z tym leki przeciwgorączkowe mogą być przyjaciółmi lub wrogami pacjentów z infekcją. Niestety, wpływ leków przeciwgorączkowych u pacjentów z infekcją jest niejasny i nie ma zaleceń dotyczących kontroli temperatury ciała u gorączkujących pacjentów z infekcją (1,14).
Jedno randomizowane badanie kontrolowane z 1997 roku wykazało, że podawanie ibuprofenu (10 mg na kilogram masy ciała) znacząco obniża gorączkę i zużycie tlenu u pacjentów z sepsą. W badaniu tym nie wykazano żadnych korzyści ze stosowania ibuprofenu w odniesieniu do wyników ośrodkowych pacjentów, w tym częstości występowania zespołu ostrej niewydolności oddechowej i śmiertelności (15) (tab. 1). W tym badaniu 44% pacjentów w ramieniu placebo otrzymywało acetaminofen, a 22% w ramieniu z ibuprofenem. W związku z tym wpływ ibuprofenu jako leku przeciwgorączkowego na wyniki leczenia pacjentów z sepsą może nie być możliwy do określenia w tym badaniu (18). Można jednak uznać, że badanie to może wykazać, że obniżenie temperatury ciała do zakresu normotermicznego (36,5-37,0°C) może być bezpieczne u chorych z sepsą.
Tabela 1
| Pierwszy autor, rok | Pacjenci | Summary of study |
|---|---|---|
| Bernard et al. 1997 (15) | 455 pacjentów z sepsą | Antypiretyki |
| Dożylne podawanie ibuprofenu (10 mg/kg) co 6 godzin przez osiem dawek (48 godzin) | ||
| Temperatura ciała | ||
| Podawanie ibuprofenu znacząco obniżyło temperaturę ciała | ||
| Temperatura ciała w 48 godzinie po randomizacji wynosiła 36.9 °C w grupie ibuprofenu | ||
| Wyniki | ||
| Ibuprofen nie zmienił śmiertelności 30-dniowej | ||
| Ibuprofen nie zmienił częstości występowania wstrząsu i ARDS | ||
| Ibuprofen istotnie zmniejszył częstość akcji serca, zużycie tlenu, poziom mleczanów w surowicy | ||
| Drugie zakażenie | ||
| Drugie epizody sepsy wystąpiły u 8.2% w grupie ibuprofenu i 11,1% w grupie placebo | ||
| Powikłania | ||
| Ibuprofen nie zmieniał funkcji nerek, częstości występowania wymogu hemodializy, wymogu transfuzji i krwawienia z przewodu pokarmowego | ||
| Schortgen i wsp. 2012 (16) | 200 pacjentów ze wstrząsem septycznym | Leki przeciwgorączkowe |
| Chłodzenie zewnętrzne przez 48 godzin w celu utrzymania temperatury ciała pomiędzy 36.5 do 37 °C | ||
| Temperatura ciała | ||
| Chłodzenie zewnętrzne znacząco obniżyło temperaturę ciała | ||
| Temperatura ciała w 48 godzinie po randomizacji wynosiła 36.8 °C w grupie chłodzącej | ||
| Wyniki | ||
| Odsetek pacjentów z 50% zmniejszeniem dawki wazopresora w stosunku do wartości wyjściowej był istotnie wyższy w grupie chłodzącej w 12 godzinie po randomizacji. Różnica ta nie utrzymała się po 48 godzinach | ||
| Śmiertelność w 14. dniu była istotnie niższa w grupie chłodzonej. Różnica ta nie utrzymała się na oddziale intensywnej terapii i przy wypisie ze szpitala | ||
| Drugie zakażenie | ||
| Gęstość nabytych zakażeń w dniu 14 wynosiła 32,6/1,000 dni na oddziale intensywnej terapii w grupie chłodzonej i 23,8/1,000 dni na oddziale intensywnej terapii w grupie niechłodzonej (P=0,25) | ||
| Powikłania | ||
| U żadnego pacjenta nie wystąpiła hipotermia. W grupie chłodzącej u dwóch pacjentów, u których przerwano chłodzenie z powodu dreszczy | ||
| Young i wsp. 2015 (17) | 700 pacjentów z gorączką i znanym lub podejrzewanym zakażeniem | Leki przeciwgorączkowe |
| 1 g dożylnego acetaminofenu co 6 godzin do czasu wypisu z OIT, ustąpienie gorączki, zaprzestania leczenia przeciwbakteryjnego lub śmierci | ||
| Temperatura ciała | ||
| Podanie acetaminofenu znacząco obniżyło temperaturę ciała | ||
| Średnia temperatura ciała w Dniu 2 wynosiła 36.9 °C w grupie otrzymującej acetaminofen | ||
| Wyniki | ||
| Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami w liczbie dni wolnych od OIT, śmiertelności 28-dniowej, śmiertelności 90-dniowej, lub czasu przeżycia do dnia 90 | ||
| Drugie zakażenie | ||
| Nie zgłoszono | ||
| Powikłania | ||
| Częstość występowania zaburzeń czynności wątroby prowadzących do przerwania badania nie różniła się istotnie pomiędzy dwiema grupami | ||
| . U jednego pacjenta w grupie kontrolnej wystąpiła znacznie podwyższona temperatura ciała związana ze zgonem |
Inne randomizowane badanie kontrolowane przeprowadzono w celu oceny wpływu zewnętrznego chłodzenia u 200 gorączkujących dorosłych pacjentów ze wstrząsem septycznym, którzy byli uspokojeni, wymagali wentylacji mechanicznej i otrzymywali wazopresor. Chłodzenie zewnętrzne przez 48 godzin obniżało temperaturę ciała w zakresie normotermicznym (36,5-37,0°C). Chłodzenie zewnętrzne istotnie zmniejszyło zapotrzebowanie na wazopresor i śmiertelność w 14 dniu po randomizacji (16) (tab. 1). Badanie to wykazało również, że nabyte infekcje w ciągu 14 dni miały tendencję do wzrostu w ramieniu chłodzącym w porównaniu z ramieniem niechłodzącym (32,6/1,000 vs. 23,8/1,000 dni na OIT, P=0,25). Korzyść w zakresie śmiertelności obserwowana w 14. dobie nie utrzymała się po wypisie z OIT lub szpitala. Głównymi problemami związanymi z zastosowaniem zewnętrznego chłodzenia u chorych z gorączką były dyskomfort pacjenta i potencjalne dreszcze. Aby zapobiec dreszczom, konieczne może być zastosowanie leków sedatywnych. Należy zauważyć, że wybrali oni pacjentów z sepsą, którzy byli uspokojeni i wymagali wentylacji mechanicznej.
Pomimo, że powyższe RCTs donoszą o braku niekorzystnego wpływu lub potencjalnej korzyści z obniżenia temperatury ciała przy użyciu ibuprofenu i zewnętrznego chłodzenia u pacjentów z sepsą, te dwa leki nie mogą być głównym lekiem przeciwgorączkowym stosowanym u krytycznie chorych pacjentów. Podawanie acetaminofenu byłoby powszechnym lekiem przeciwgorączkowym u krytycznie chorych. Jedno z retrospektywnych badań obejmujące 15 818 pacjentów oddziałów intensywnej terapii wykazało, że 64% badanych pacjentów otrzymało co najmniej 1 g acetaminofenu. Podawanie acetaminofenu było niezależnie związane ze zmniejszeniem śmiertelności zarówno u pacjentów chirurgicznych, jak i medycznych (19). Terapia przeciwgorączkowa może się jednak różnić w zależności od kraju. W prospektywnym badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym w Korei i Japonii obejmującym 1425 krytycznie chorych pacjentów wykazano, że acetaminofen był stosowany u 10,4% pacjentów (7), a podawanie acetaminofenu było niezależnie związane ze zwiększoną śmiertelnością u pacjentów z sepsą. Ta kontrowersja widoczna w tych dwóch badaniach obserwacyjnych sugeruje, że mogą istnieć główne czynniki zakłócające związek między podawaniem acetaminofenu a śmiertelnością. Tak więc, randomizowane badanie kontrolowane w celu oceny wpływu acetaminofenu u pacjentów z zakażeniem było zdecydowanie konieczne.