Abstract
Zgłaszamy przypadek 45-letniej pacjentki, u której rozwinęła się cukrzyca fosforanowa po podaniu karboksymaltozy żelaza. Dziesięć dni po podaniu drugiej dawki pacjentka skarżyła się na silne zmęczenie, a analiza krwi wykazała stężenie fosforanów w osoczu 0,93 mg/dl z wydalaniem fosforanów na poziomie 23%. Otrzymała suplementację fosforanów, co spowodowało poprawę klirensu fosforanów, która utrzymywała się przez dwa miesiące. Dokonaliśmy przeglądu innych przypadków opisanych w literaturze i chcielibyśmy zwrócić uwagę na to rzadkie, ale potencjalnie zagrażające życiu działanie niepożądane.
1. Wprowadzenie
Fosforan odgrywa kluczową rolę w różnych procesach biologicznych. W ostatnich latach uzyskano nowe spostrzeżenia dotyczące regulacji metabolizmu fosforanów, w tym coraz więcej dowodów sugerujących, że czynniki inne niż hormon przytarczyc (PTH) i witamina D są zaangażowane w utrzymanie równowagi fosforanowej. Wykazano również, że nowa klasa czynników regulujących gospodarkę fosforanową, tzw. fosfatoniny, odgrywa rolę w chorobach przebiegających z utratą fosforanów. Wśród nich FGF23 (Fibroblast Growth Factor 23) jest zaangażowany w różne choroby, w tym autosomalnie dominującą hipofosfatemię lub hipofosfatemię indukowaną nowotworami. Prawdziwa hipofosfatemia może być wywołana przez zmniejszenie wchłaniania jelitowego netto, zwiększenie wydalania fosforanów z moczem lub ostre przemieszczenie fosforanów zewnątrzkomórkowych do komórek. Następnie, normalną odpowiedzią nerek na zubożenie fosforanów jest zwiększenie reabsorpcji fosforanów, co prowadzi do praktycznie całkowitego zniesienia wydalania fosforanów z moczem. Większość przefiltrowanego fosforanu jest reabsorbowana w kanaliku proksymalnym przez kotransporter sodowo-fosforanowy w błonie luminalnej. W odniesieniu do hipofosfatemii, cukrzyca fosforanowa jest definiowana przez klirens fosforanów >15 mL/min z szybkością reabsorpcji w kanaliku proksymalnym <85%. Wzór używany do obliczania frakcyjnego wydalania fosforanów (FEPO4) jest taki sam jak wzór używany do obliczania frakcyjnego wydalania sodu. FEPO4 powinno być znacznie mniejsze niż 5% (zakres normy: 5-20%), jeśli nerki reagują prawidłowo, a nerkowa utrata fosforanów nie jest przyczyną hipofosfatemii. Stężenie fosforanów w osoczu <1 mg/dl może być śmiertelne, ponieważ może prowadzić do zatrzymania krążenia, a ciężka hipofosfatemia może prowadzić do encefalopatii metabolicznej i w związku z tym może przyczyniać się do rozwoju mielinolizy centralnej i pozapontynowej. Niedokrwistość z niedoboru żelaza dotyka 1-2% dorosłych, podczas gdy niedobór żelaza bez niedokrwistości jest bardziej powszechny, dotykając do 11% kobiet. U dorosłych z niedokrwistością z niedoboru żelaza, objawy prezentujące zwykle obejmują osłabienie, ból głowy, drażliwość, zmęczenie i nietolerancję wysiłku fizycznego. Chociaż objawy niedoboru żelaza bez niedokrwistości pozostają zagadkowe, Vaucher i wsp. wykazali, że suplementacja żelaza powinna być omówiona u kobiet z niewyjaśnionym zmęczeniem, u których poziom ferrytyny jest niższy niż 50 μg/L . Ponadto w krótkoterminowym badaniu Anker i wsp. przeprowadzonym u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca i niedoborem żelaza z niedokrwistością lub bez, wykazano, że leczenie dożylną karboksymaltozą żelazową (FCM) poprawia objawy, wydolność funkcjonalną i jakość życia. Dlatego leczenie żelazem, zwłaszcza dożylnym preparatem FCM, jest coraz częściej stosowane ze względu na większą skuteczność i mniejsze działania niepożądane, głównie żołądkowo-jelitowe, w porównaniu z doustną terapią żelazem. W 2008 roku FDA poinformowała, że hipofosfatemia była często stwierdzana po podaniu FCM, ale tylko jeden pacjent został zgłoszony z poziomem fosforanów <1 mg/dl. Opisujemy przypadek pacjenta z głęboką hipofosfatemią po podaniu FCM.
2. Opis przypadku
45-letnia afrykańska kobieta miała niedobór żelaza przez 4 lata spowodowany obfitym miesiączkowaniem. Jej przeszłość medyczna historia zawierała gruźlicę w 1985 i lobektomii płuc dla aspergilloma pięć lat wcześniej. Miała czworo zdrowych dzieci i nie paliła papierosów. Wykonana pierwotnie gastroskopia była prawidłowa. Kobieta skarżyła się na zmęczenie i bóle głowy. Przyjmowała doustną suplementację żelaza, ale wystąpiły objawy niepożądane, które doprowadziły do przerwania leczenia. W 2011 roku otrzymała dwa wlewy sacharozy żelaza (łączna dawka: 200 mg) bez wpływu na poziom fosforanów (2,7 mg/dl po drugim wlewie). W 2012 roku w badaniach laboratoryjnych stwierdzono stężenie hemoglobiny (Hb) wynoszące 9,9 gr/L, stężenie ferrytyny w surowicy wynoszące 6 μg/L (zakres normy: 13-150) oraz wysycenie surowicy żelazem wynoszące 6,7% (zakres normy: 15-50). Otrzymała 3 dodatkowe wlewy sacharozy żelaza (łączna dawka: 300 mg), które nieznacznie zmniejszyły stężenie fosforanów (2,1 mg/dl), ale bez objawów. W 2014 roku stężenie Hb wynosiło 9,8 gr/dl, nasycenie żelazem w surowicy 6%, stężenie ferrytyny w surowicy 13 μg/l, a stężenie fosforanów w osoczu przed podaniem FCM wynosiło 2,5 mg/dl, przy FEPO4 wynoszącym 11%. To umiarkowane podwyższenie klirensu fosforanów wynikało prawdopodobnie z niedoboru 25-hydroksywitaminy D (25(OH)D3) i wtórnej nadczynności przytarczyc (PTH: 147,2 ng/L, zakres prawidłowy: 15-65; 25(OH)D3: 9 ng/mL, zakres prawidłowy: >30). Następnie pacjentka otrzymała dwie iniekcje FCM (Injectafer, Vifor Pharma) (w odstępie jednego tygodnia, łączna dawka: 1000 mg). Dziesięć dni po drugim wlewie skarżyła się na silne zmęczenie. Analiza krwi wykazała stężenie fosforanów na poziomie 0,93 mg/dl z FEPO4 na poziomie 23%, co potwierdziło rozpoznanie cukrzycy fosforanowej. Otrzymywała doustną suplementację fosforanów, co poprawiło zmęczenie i po miesiącu poziom fosforanów wzrósł do 1,2 mg/dl przy FEPO4 na poziomie 29%. Dwa miesiące po pierwszym podaniu poziom fosforanów powrócił do wartości prawidłowych i wynosił 2,34 mg/dl, przy FEPO4 na poziomie 13%. W tabeli 1 podsumowano ewolucję wyników laboratoryjnych przed i po podaniu FCM, a ewolucję frakcyjnego wydalania fosforanów w czasie przedstawiono na rycinie 1.
|
||||||||||||||||||||||||||||||
| PTH: hormon przytarczyc; 25(OH)D3: 25-hydroksywitamina D3. | ||||||||||||||||||||||||||||||
3. Dyskusja
Zaburzenia gospodarki fosforanowej są często spotykane w poradniach i oddziałach szpitalnych. W warunkach szpitalnych Halevy i Bulvik wykazali, że ciężka hipofosfatemia (stężenie fosforanów w surowicy mniejsze lub równe 0,48 mmol/l lub 1,5 mg/dl) rozwija się głównie w okresie pooperacyjnym, ale u większości pacjentów czynnikiem sprawczym były leki, o których wiadomo, że mogą wywołać hipofosfatemię. W ich badaniu śmiertelność wynosiła 30% u pacjentów ze stężeniem fosforanów w surowicy mniejszym lub równym 0,32 mmol/l (lub 1,0 mg/dl). Przyczyna zgonu i jej czasowy związek z najniższym obserwowanym stężeniem fosforanów wskazują, że ciężka hipofosfatemia może być czynnikiem przyczyniającym się do śmiertelności.
W niektórych badaniach dotyczących dożylnego wstrzykiwania FCM odnotowano zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy. Hipofosfatemia wywołana przez FCM była zwykle bezobjawowa i przemijająca. Znaleźliśmy w literaturze sześć przypadków głębokiej hipofosfatemii po dożylnym wstrzyknięciu FCM (Tabela 2). Wszystkie były kobietami w wieku od 24 do 47 lat. Dwie pacjentki miały przeszczepioną nerkę, jedna miała w wywiadzie zaburzenia anorektyczno-bulimiczne, jedna toczeń rumieniowaty układowy z zespołem antyfosfolipidowym, a jedna przeszła laparoskopowe ominięcie żołądka Roux-en-Y dwa lata wcześniej. Najczęstszym objawem było uporczywe osłabienie w czterech przypadkach, które w trzech przypadkach przebiegało bezobjawowo. Nudności występowały w jednym przypadku. Niedobór 25(OH)D3 z nadczynnością przytarczyc nie zawsze był obecny. Fosfatemia po iniekcji wynosiła od 0,5 mg/dl do 0,93 mg/dl, a FEPO4 od 9 do 59%. Hipofosfatemia pojawiała się zwykle tydzień po podaniu pierwszej dawki FCM. W jednym przypadku u chorego wystąpiły zawroty głowy, biegunka i mrowienie w obu rękach. Podobnie jak w naszym przypadku, ustąpienie hipofosfatemii często trwało kilka tygodni pomimo suplementacji fosforanów i było trudne do osiągnięcia. W jednym przypadku hipofosfatemia utrzymywała się przez kilka miesięcy mimo suplementacji. W jednym przypadku, ze względu na utrzymującą się niedokrwistość, podano następnie pojedynczy wlew sacharozy żelaza (100 mg Venofer, Vifor), co spowodowało głęboką hipofosfatemię (1 mg/dl).
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Homeostaza fosforanowa jest utrzymywana przez oś endokrynną kość-nerki, która jest regulowana głównie przez PTH, witaminę D i FGF23. Ponadto PTH i FGF23, dwa hormony fosfaturyczne, regulują również wydalanie fosforanów przez nerki. W 4 przypadkach obecna była nadczynność przytarczyc, ale wydaje się mało prawdopodobne, aby stopień hipowitaminozy D z niewielkim tylko wzrostem PTH mógł sam w sobie tłumaczyć głęboką hipofosfatemię. Co więcej, w naszym przypadku poziom PTH nie zmienił się przed i po podaniu FCM. Głęboka hipofosfatemia pojawiła się u jednego pacjenta z niedożywieniem, po przeszczepie nerki u dwóch pacjentów otrzymujących takrolimus i dwa lata po laparoskopowym Roux-en-Y gastric bypass w jednym przypadku. Może jednak, jak w naszym przypadku, wystąpić bez niedożywienia i chorób nerek. Przewaga kobiet wynika prawdopodobnie z etiologii niedokrwistości, która często była spowodowana obfitym miesiączkowaniem. Dawka FCM nie wydaje się być skorelowana z istotnością hipofosfatemii.
FGF23 został zaproponowany jako zaangażowany w występowanie hipofosfatemii po podaniu żelaza. FGF23 jest fosfatoniną wydzielaną przez osteocyty i osteoblasty, prowadzącą do utraty fosforanów poprzez hamowanie kotransporterów fosforanowych zależnych od Na+ w kanalikach proksymalnych nerek. Wolf i wsp. zbadali związek niedokrwistości z niedoboru żelaza z poziomami C-końcowego FGF23 (cFGF23) i nienaruszonego FGF23 (iFGF23) u 55 kobiet z historią ciężkich krwawień z macicy i ocenili podłużną odpowiedź biologiczną w ciągu 35 dni na równoważne dawki losowo przypisanego, dożylnego żelaza elementarnego jako FCM lub dekstranu żelaza. Wykazali oni, że niedobór żelaza był związany z wyraźnie podwyższonym poziomem cFGF23, ale normalnym poziomem iFGF23 na linii podstawowej. Po podaniu żelaza, poziom cFGF23 spadł o 80% w obu grupach (dekstran i karboksymaltoza), podczas gdy iFGF23 wzrósł tylko w grupie FCM. Zmniejszeniu stężenia fosforanów w surowicy towarzyszyło zwiększenie frakcyjnego wydalania fosforanów, zmniejszenie stężenia kalcytriolu i zwiększenie stężenia PTH. Autorzy sugerują, że dożylne podawanie żelaza może obniżać cFGF23 u ludzi poprzez zmniejszenie transkrypcji FGF23, tak jak u myszy, podczas gdy cząsteczki węglowodanów w niektórych preparatach żelaza mogą jednocześnie hamować degradację FGF23 w osteocytach, prowadząc do przejściowego wzrostu FGF23 i zmniejszenia stężenia fosforanów w surowicy. Schouten i wsp. wykazali, że u 8 pacjentów otrzymujących żelazo dożylnie poziom fosforanów obniżył się z 3,4 ± 0,6 mg/dl do 1,8 ± 0,6 mg/dl, a wskaźnik reabsorpcji kanalikowej zmniejszył się z 90% ± 4,8% do 68% ± 13% po tygodniu. Co ciekawsze, wykazali oni również, że stężenie 1,25(OH)D3 było szybko i dramatycznie hamowane, podczas gdy poziom PTH był znacząco zwiększony w 3. tygodniu, podobnie jak poziom iFGF23 (z 43.5 pg/mL (38-49) do 177 pg/mL (199-260)), który korelował z poziomem fosforanów w surowicy.
W niedializowanych pacjentach z przewlekłą chorobą nerek (CKD), jednak cFGF23 spadł znacząco 3 tygodnie po wstrzyknięciu FCM bez zmian w 1,25(OH)D3. Wydaje się więc, że obecność lub brak CKD może powodować różnice międzyosobnicze. Trwają badania porównujące występowanie hipofosfatemii u kobiet z niedoborem żelaza wtórnym do obfitych krwawień macicznych leczonych dożylnie FCM w porównaniu z dekstranem żelaza, a FCM może mieć większą skuteczność w metabolizmie fosforanów. Jednakże opisywano również osteomalację u pacjentów leczonych sacharozowanym tlenkiem żelaza. W literaturze nie zidentyfikowano żadnego przypadku osteomalacji przy stosowaniu dekstranu żelaza, a Sanai i wsp. wykazali w modelu zwierzęcym, że kanalikowa reabsorpcja fosforu była większa u pacjentów leczonych dekstranem żelaza niż u pacjentów leczonych sacharowanym tlenkiem żelaza i u pacjentów nieleczonych.
W podsumowaniu opisujemy przypadek kobiety z odwracalną cukrzycą fosforanową i głęboką hipofosfatemią po podaniu FCM. Długotrwałe monitorowanie stężenia fosforanów jest obowiązkowe podczas leczenia FCM, a lekarze muszą być świadomi tego potencjalnego działania niepożądanego. Dokonaliśmy retrospektywnego przeglądu wszystkich iniekcji FCM wykonanych w naszym szpitalu w ciągu 3 lat. Spośród 50 pacjentów, którzy otrzymali FCM, u trzech wystąpiła głęboka hipofosfatemia po wstrzyknięciu (<1 mg/dl). Należy zauważyć, że poziom fosforanów był mierzony tylko u 50% pacjentów po wstrzyknięciu. Można założyć, że FGF23 odgrywa pewną rolę, a niedokrwistość żelazowa, która zwiększa poziom FGF23, może być innym wyjaśnieniem tego potencjalnie śmiertelnego działania niepożądanego. Potrzeba więcej badań, aby ocenić wpływ dożylnego wstrzyknięcia FCM w dużej dawce na metabolizm fosforanów i zbilansować stosunek korzyści do ryzyka.
Konflikt interesów
Autorzy oświadczają, że nie ma konfliktu interesów dotyczącego publikacji tej pracy.
.