Kodelecja ramion chromosomów 1p & 19q
Połączona utrata jednej kopii ramion chromosomów 1p i 19q występuje w większości oligodendroglioma i anaplastycznych oligodendroglioma, a także w istotnej liczbie oligoastrocytoma i anaplastycznych oligoastrocytoma. Jest ona konsekwencją niezrównoważonej translokacji całoramiennej między chromosomami 19 i 1 z utratą chromosomu pochodnego t(1p;19q). Sygnatura ta jest silnym czynnikiem prognostycznym, a także predykcyjnym odpowiedzi na chemioterapię i radioterapię.
Kodelecja chromosomów 1p i 19q jest wczesnym wydarzeniem genetycznym w genezie nowotworów oligodendroglejowych. Jej znaczenie prognostyczne po raz pierwszy opisali Cairncross i wsp., wykazując, że kodelecja jest silnym predyktorem odpowiedzi na schemat prokarbazyny, lomustyny i winkrystyny (PCV) oraz dłuższego przeżycia wolnego od progresji w anaplastycznych oligodendroglejach. Wykazano również, że kodelecja 1p/19q może być predyktorem lepszego rokowania u chorych z guzami oligodendroglejowymi leczonych radioterapią. Zarówno w oligodendroglioma o niskim stopniu złośliwości, jak i anaplastycznym, kodelecja 1p/19q jest predyktorem dłuższego przeżycia wolnego od progresji choroby i przeżycia całkowitego po chemioterapii, radioterapii lub obu tych metodach. Mediana przeżycia wynosi 12-15 lat w oligodendroglioma o niskim stopniu złośliwości i ponad 7 lat w oligodendroglioma anaplastycznym z kodelecją 1p/19q, w porównaniu z odpowiednio 5-8 latami i 2-3 latami w przypadku braku stopnia I. Nadal nie wiadomo, czy utrata 1p/19q ma znaczenie predykcyjne dla skuteczności terapii, czy też wskazuje jedynie na odmienną historię naturalną, a dostępne dane są sprzeczne: z jednej strony Weller i wsp. nie stwierdzili różnicy w wynikach leczenia w zależności od statusu 1p/19q u pacjentów z guzami oligodendroglejowymi w stopniu II i III, którzy nie byli poddawani radioterapii i chemioterapii. Z drugiej strony Ricard i wsp. wykazali, że tempo wzrostu jest istotnie wolniejsze w guzach stopnia II z kodelecją 1p/19q w porównaniu z guzami bez kodelecji.
Rozróżnienie pomiędzy całkowitą i częściową utratą chromosomu 1p ma szczególne znaczenie ze względu na ich przeciwstawne znaczenie prognostyczne: częściowe dystalne delecje chromosomu 1p występują w guzach astrocytarnych i wiążą się ze złym wynikiem, podczas gdy utrata całego chromosomu 1p – związana z całą delecją 19q – jest częstą cechą guzów oligodendroglejowych i przewiduje korzystny wynik w tym typie nowotworu. W tym kontekście wybór technik identyfikacji kodelecji jest szczególnie istotny: niektóre szeroko stosowane techniki, takie jak FISH (szczególnie w przypadku badania samego locus 1p36) lub analiza markerów mikrosatelitarnych mogą nie być w stanie odróżnić całkowitej kodelecji 1p/19q od częściowych delecji. Bardziej specyficzne i wydajne metody, takie jak porównawcza hybrydyzacja genomowa (comparative genomic hybridization array) lub malowanie ramion chromosomowych, powinny być preferowane w celu odróżnienia obu typów utraty 1p i identyfikacji t(1q;19p). Wszystkie wcześniejsze próby zidentyfikowania domniemanego genu zaangażowanego w translokację – w tym mapowanie genomu o dużej gęstości – zakończyły się niepowodzeniem, a mechanizm napędzający tę translokację pozostaje nieznany.
Kodelecja 1p/19q jest wzajemnie wykluczająca się z mutacją TP53 i amplifikacją EGFR, często związana z metylacją promotora MGMT i zawsze związana z mutacją IDH1 lub IDH2 (patrz dalej). Hipermetylacja promotora MGMT jest znamiennie częstsza, a odsetek zmetylowanych miejsc CpG był znamiennie wyższy w guzach z kodelecją 1p/19q w porównaniu z guzami z nienaruszoną 1p i/lub 19q. Wysoka częstość metylacji promotora MGMT w glejakach z kodelecją 1p/19q może częściowo tłumaczyć ich chemiowrażliwość. Mikromacierze ekspresji genów wykazały, że glejaki z kodelecją 1p/19q mają pronowotworowy profil ekspresji genów, co wiąże się z dobrym rokowaniem w glejakach o wysokim stopniu złośliwości. Jednym z najbardziej zróżnicowanych genów pronowotworowych był INA, który koduje α-interneksynę (INA), białko oddziałujące z neurofilamentami. Próbując zidentyfikować prosty i wiarygodny marker kodelecji 1p/19q w glejakach, ocenialiśmy ekspresję INA metodą immunohistochemiczną w serii 122 glejaków. W guzach oligodendroglejowych ekspresja INA jest markerem zastępczym dla kodelecji 1p/19q ze swoistością 86%, czułością 96%, pozytywną wartością predykcyjną 76% i negatywną wartością predykcyjną 98%. W glejakach III stopnia, podobnie jak w przypadku kodelecji 1p/19q, dodatnia ekspresja INA korelowała z lepszym przeżyciem wolnym od progresji choroby (52,6 vs 8,7 miesiąca) i przeżyciem całkowitym (121,1 vs 31,4 miesiąca).
Ponieważ jest ona silnym czynnikiem prognostycznym zarówno w nisko-, jak i anaplastycznych oligodendroglioma, a także jest predyktorem odpowiedzi zarówno na chemio-, jak i radioterapię, kodelecja 1p/19q jest obecnie stosowana jako kryterium selekcji (np, European Organisation for Research and Treatment of Cancer 26053-22054 and the North Central Cancer Treatment Group N0577 trials in anaplastic gliomas) lub kryterium stratyfikacji (np. EORTC 22033-26033 and ECOG E3F05 trials in low-grade gliomas) w trwających badaniach klinicznych.