Racjonalne dawkowanie azatiopryny i 6-merkaptopuryny | Jelita

Metabolizm 6-merkaptopuryny (6-MP) i azatiopryny (AZA) jest złożony. Azatiopryna jest prolekiem, który jest nieenzymatycznie przekształcany do 6-MP. Następnie 6-MP jest inaktywowana przez metylotransferazę tiopurynową (TPMT) do 6-metylomerkaptopuryny lub przez oksydazę ksantynową do kwasu 6-tiouracylowego, albo jest aktywowana wieloetapowym szlakiem enzymatycznym do przypuszczalnie aktywnych metabolitów, nukleotydów 6-tioguaniny (6-TGN).1 Aktywność enzymatyczna TPMT jest uwarunkowana genetycznie. W populacji ogólnej aktywność TPMT rozkłada się trójmodalnie: homozygotyczna niska aktywność występuje z częstością 0,3%; heterozygotyczna lub pośrednia aktywność występuje z częstością 11%; a homozygotyczna wysoka lub prawidłowa aktywność występuje z częstością 89%.2 Co najmniej 10 alleli wariantowych dla TPMT jest związanych ze zmniejszoną aktywnością enzymu (*2, *3A, *3B, *3C, *3D, *4, *5, *6, *7, *10). U pacjentów z niską lub średnią aktywnością enzymu TPMT dochodzi do przesunięcia 6-MP z metabolitu 6-metylomerkaptopuryny w kierunku 6-TGN. Nadmierne stężenia 6-TGN były związane z leukopenią. Poniżej przedstawiono praktyczne zastosowanie tych odkryć farmakologii klinicznej oraz wyniki randomizowanych badań kontrolowanych u pacjentów z nieswoistymi zapaleniami jelit (NZJ), którzy wymagają leczenia AZA lub 6-MP.

Pierwszym pytaniem, jakie muszą zadać sobie klinicyści, jest pytanie, który lek zastosować? Nie ma praktycznie żadnych opublikowanych informacji na temat względnych właściwości immunosupresyjnych AZA lub 6-MP. Doświadczenie kliniczne sugeruje, że są one równoważne, jeśli dawki są dostosowane do różnic w zawartości 6-MP. Około 88% AZA jest przekształcane do 6-MP. Azatiopryna składa się w 55% z 6-MP według masy cząsteczkowej. Tak więc współczynnik konwersji wynoszący 2,08 przelicza dawkę 6-MP na AZA. Klinicyści często podają zbyt duże dawki 6-MP lub zbyt małe dawki AZA, ponieważ nie biorą pod uwagę tego przelicznika.

Drugim pytaniem, które muszą zadać klinicyści, jest to, jaką dawkę AZA lub 6-MP zastosować? Badania kontrolowane wykazały, że dawki AZA 2,0-3,0 mg/kg/dobę i dawki 6-MP 1,5 mg/kg/dobę (równoważne dawce AZA 3,0 mg/kg/dobę) są skuteczne w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna.3 W praktyce klinicznej wielu klinicystów rozpoczyna leczenie od dawki AZA 1 mg/kg/dobę lub 6-MP 50 mg/dobę (mniej niż 1 mg/kg/dobę) z obawy przed toksycznością. Takie podejście nie jest racjonalne i prowadzi do niedostatecznego dawkowania u pacjentów z przewidywalnymi suboptymalnymi wskaźnikami odpowiedzi. W dwóch badaniach sugerowano, że pomiar aktywności (fenotypu) lub genotypu TPMT na linii podstawowej może być wykorzystany do „dostosowania” dawki leku i zmniejszenia częstości leukopenii. W jednym z badań prospektywnie określono genotyp TPMT u 67 kolejnych pacjentów z chorobami reumatologicznymi, którzy rozpoczynali terapię AZA w dawce 2-3 mg/kg/dobę.4 Sześciu z 67 pacjentów (9%) było heterozygotycznych pod względem aktywności TPMT, z których pięciu przerwało terapię w ciągu miesiąca z powodu leukopenii (szósty pacjent nie kontynuował leczenia). Mediana czasu trwania terapii wynosiła 2 tygodnie (zakres 2-4 tygodni) w grupie z heterozygotyczną aktywnością TPMT i 39 tygodni (6-180 tygodni) w grupie z aktywnością TPMT typu dzikiego. W drugim badaniu u 41 pacjentów z chorobą Crohna, u których wystąpiła ciężka mielosupresja (liczba białych krwinek <3000 lub liczba płytek krwi <100 000) podczas leczenia AZA lub 6-MP, oceniano genotyp TPMT.5 Czterech z 41 pacjentów (10%) miało niską aktywność, a siedmiu z 41 (17%) miało aktywność pośrednią. Wczesną leukopenię odnotowano u osób z niską lub pośrednią aktywnością TPMT, natomiast prawidłową aktywność TPMT stwierdzono u pacjentów z późną leukopenią. Wyniki tych badań doprowadziły do zalecenia, aby pacjenci z prawidłową aktywnością TPMT otrzymywali standardowe dawki AZA lub 6-MP, a pacjenci z pośrednią aktywnością enzymu TPMT mieli zmniejszoną dawkę AZA lub 6-MP. Pacjenci z niską aktywnością TPMT generalnie nie powinni być leczeni AZA lub 6-MP z powodu wysokiej śmiertelności spowodowanej leukopenią i sepsą.

Trzecie pytanie, które klinicyści muszą zadać, brzmi: jak długo AZA i 6-MP działają? Present i współpracownicy podali, że średni czas do uzyskania odpowiedzi u pacjentów z chorobą Crohna leczonych 6-MP wynosił 3,1 miesiąca.6 Jednak częstotliwość oceny klinicznej wynosiła tylko co 12 tygodni, co sugeruje, że czas do uzyskania odpowiedzi może być znacznie krótszy. Okres półtrwania 6-TGN wynosi kilka lub kilkanaście dni. Stężenia 6-TGN w stanie stacjonarnym występują po 2-4 tygodniach doustnego podawania AZA w dawce 2,0 mg/kg/dobę.7 W niedawno przeprowadzonym kontrolowanym badaniu AZA w chorobie Crohna leczonej steroidami sugerowano, że czas do uzyskania odpowiedzi wynosi 4-8 tygodni.7

Czwarte pytanie, które muszą zadać sobie klinicyści, dotyczy tego, czy należy prowadzić terapeutyczne monitorowanie stężenia 6-TGN u pacjentów z IBD leczonych AZA lub 6-MP? W dwóch badaniach wykazano, że u pacjentów z IBD leczonych AZA lub 6-MP, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, mediana stężeń 6-TGN jest wyższa niż u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie.89 W najnowszym badaniu z udziałem 93 pacjentów z IBD stwierdzono, że mediana stężenia 6-TGN w erytrocytach u pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, wynosiła 312 pmol/8×108 krwinek czerwonych (RBC), podczas gdy u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie, mediana stężenia wynosiła 199.9 Punktem granicznym pomiędzy dwoma dolnymi kwartylami a dwoma górnymi kwartylami stężeń 6-TGN było 235 pmol/8×108 RBC. Sześćdziesiąt pięć procent pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie, miało stężenie 6-TGN w erytrocytach >235 w porównaniu z zaledwie 27% pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie. Autorzy sugerują więc, że klinicyści powinni tak dostosować dawki AZA lub 6-MP, aby uzyskać stężenie 6-TGN w erytrocytach >235 pmol/8×108 RBC. Wyniki te nie zostały powszechnie potwierdzone. W dwóch ostatnich badaniach nie wykazano zależności między aktywnością choroby a stężeniem 6-TGN we krwi pełnej u 170 dorosłych i 55 dzieci z IBD leczonych AZA lub 6-MP.1011 W innym niedawno przeprowadzonym badaniu pilotażowym bezpośrednie podawanie tioguaniny spowodowało uzyskanie mediany stężenia 6-TGN w erytrocytach wynoszącej 1045 pmol/8×108 RBC bez jednolitego osiągnięcia skuteczności lub toksyczności, co sugeruje, że związek między stężeniem 6-TGN a skutecznością i toksycznością jest pośredni.12 W badaniu przeprowadzonym przez Cuffari i współpracowników13 w tym numerzeGut, u pacjentów z IBD niereagujących na leczenie bardzo małymi dawkami AZA (1,1 (0,1) mg/kg), u których nie występowała leukopenia i którzy mieli „subterapeutyczne” stężenia 6-TGN, dawki AZA były stopniowo zwiększane do średnio 1,5 (0,1) mg/kg/dobę, z następową odpowiedzią kliniczną i zwiększeniem stężeń 6-TGN u wielu pacjentów (patrz strona 642). Jest prawdopodobne, że taki sam wynik można było osiągnąć po prostu podając od początku dawki AZA, których skuteczność w chorobie Leśniowskiego-Crohna została udowodniona w kontrolowanych badaniach (2-3 mg/kg/dobę), bez terapeutycznego monitorowania leków. Przydatność rutynowych pomiarów stężenia 6-TGN w praktyce klinicznej pozostaje niejasna.

Jak zatem praktykujący klinicyści powinni wykorzystać dostępne dowody, aby leczyć pacjentów AZA lub 6-MP? Pacjenci powinni być rutynowo badani pod kątem aktywności TPMT (fenotyp) lub genotypu przed rozpoczęciem terapii AZA lub 6-MP. Pacjenci z prawidłową aktywnością TPMT lub genotypem typu dzikiego powinni otrzymywać dawki leku, których skuteczność została potwierdzona w kontrolowanych badaniach klinicznych (AZA 2-3 mg/kg/dobę lub 6-MP 1,5 mg/kg/dobę). U pacjentów z pośrednią aktywnością TPMT lub genotypem heterozygoty należy początkowo empirycznie zmniejszyć dawkę leku o 50% (AZA 1-1,5 mg/kg/dobę lub 6-MP 0,75 mg/kg/dobę). Pacjenci z brakiem aktywności TPMT lub z genotypami homozygotycznymi o niskiej aktywności powinni być leczeni z dużą ostrożnością tylko bardzo małymi dawkami (około 10% dawki standardowej), a być może wcale. Klinicyści powinni oczekiwać, że efekt kliniczny AZA lub 6-MP zostanie osiągnięty w ciągu około 1-2 miesięcy. Rutynowe monitorowanie stężenia 6-TGN u pacjentów leczonych AZA lub 6-MP nie jest konieczne, ale można je rozważyć w wybranych sytuacjach: u pacjentów, u których podejrzewa się nieprzestrzeganie zaleceń; u pacjentów otrzymujących allopurynol; u pacjentów z pośrednią lub małą aktywnością TPMT; i ewentualnie u pacjentów, u których nie udaje się uzyskać odpowiedzi na standardowe dawki leku. Mniej doświadczeni klinicyści, którzy nie czują się komfortowo przepisując pełne standardowe dawki AZA lub 6-MP, których skuteczność udowodniono w badaniach klinicznych, mogą być uspokojeni laboratoryjnym stwierdzeniem „subterapeutycznego” stężenia 6 tioguaniny, a następnie przekonani do zwiększenia dawki leku, podobnie jak w przypadku doświadczenia opisanego przez Cuffari i wsp.