Rasburicase
Rasburicase przekształca kwas moczowy w alantoinę, wysoce rozpuszczalny metabolit, który jest wydalany przez nerki (patrz zielona linia na Rys. 36.2). W przeciwieństwie do większości innych ssaków, ludzie nie posiadają funkcjonalnego enzymu oksydazy moczanowej z powodu mutacji nonsensownej w sekwencji genetycznej. Rasburykaza szybko obniża stężenie kwasu moczowego w surowicy i ma niewiele działań niepożądanych (patrz ryc. 36.1).1,25,33 Jednak rasburykaza jest przeciwwskazana u pacjentów z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej ze względu na duże ryzyko rozwoju methemoglobinemii i niedokrwistości hemolitycznej po podaniu tych środków, z powodu rozkładu kwasu moczowego do nadtlenku wodoru.1
U dorosłych z wysokim ryzykiem wystąpienia zespołu lizy guza, nawet rasburykaza nie może w pełni zapobiec zachorowalności. Na przykład, u 755 pacjentów z NHL lub ostrą białaczką z grupy wysokiego ryzyka wystąpienia zespołu lizy guza, którzy otrzymywali rasburykazę w celu zapobiegania lub leczenia zespołu lizy guza, udokumentowano 5,3% częstość występowania zespołu lizy guza (w tym zarówno laboratoryjnego, jak i klinicznego zespołu lizy guza).34 Siedmiu pacjentów w tym badaniu zmarło z powodu zespołu lizy guza (0,9% wszystkich pacjentów i 17,5% pacjentów z zespołem lizy guza). W wielonarodowym badaniu 235 pacjentów pediatrycznych z zaawansowanym stadium B-komórkowego NHL leczonych tym samym protokołem chemioterapii wszyscy pacjenci z USA otrzymywali allopurynol (ponieważ rasburicaza nie była jeszcze dostępna w tym kraju); u 27% wystąpił zespół lizy guza, a 15% wymagało dializy. Natomiast wszyscy pacjenci francuscy otrzymali rasburicazę; u 11% wystąpił zespół lizy guza, a tylko 3% wymagało dializy.35 Tak więc ryzyko wystąpienia zespołu lizy guza zależy nie tylko od czynników ryzyka związanych z guzem, ale także od stosowanej opieki wspomagającej (ryc. 36.1, 36.6 i 36.7). W randomizowanym badaniu dotyczącym zapobiegania zespołowi lizy guza u 280 osób dorosłych udokumentowano zmniejszenie o 49% laboratoryjnego zespołu lizy guza (P < .05), ale bez zmian w klinicznym zespole lizy guza, który wystąpił u 3% do 4% osób w każdej grupie.25 Wreszcie, w przeglądzie Cochrane zebrano wyniki sześciu badań klinicznych w pediatrii i stwierdzono, że rasburykaza zmniejsza śmiertelność z powodu zespołu lizy guza o 95% (P = .04) i konieczność leczenia nerkozastępczego o 74% (P = .03).36 U pacjentów z grupy wysokiego ryzyka klinicznego zespołu lizy guza, którzy otrzymują rasburykazę, nie tylko szybko zmniejsza się stężenie kwasu moczowego, ale poprawia się u nich wskaźnik filtracji kłębuszkowej i rzadko (tylko w 1,3% przypadków) wymagają oni leczenia nerkozastępczego.37,38 U pacjentów z zespołem lizy guza rasburicaza zmniejsza długość pobytu w szpitalu, długość pobytu na oddziale intensywnej opieki medycznej i koszty.23
Aby zmniejszyć koszty, niektórzy klinicyści podają mniejsze dawki rasburykazy niż 0,15 do 0,2 mg/kg zatwierdzone przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), w nadziei, że mniejsza dawka skutecznie zapobiegnie lub opanuje zespół lizy guza. Strategia pojedynczej dawki i powtarzania w razie potrzeby różni się od strategii zmniejszonej dawki, w której podaje się małe dawki rasburykazy, a kwas moczowy i stan pacjenta są dokładnie monitorowane w celu ustalenia, które osoby wymagają powtarzania dawek rasburykazy. W przeglądzie systematycznym stwierdzono, że stała dawka 6 mg i dawka zależna od masy ciała 0,15 mg/kg są wystarczające do początkowej kontroli kwasu moczowego, ale pacjenci muszą być monitorowani, a dawki powtarzane w razie potrzeby.39 Ponadto klinicyści muszą uważnie oceniać nierandomizowane badania, w których podkreśla się korzyści wynikające ze stosowania rasburykazy w zmniejszonej dawce, aby nadać kontekst wynikom badań. Na przykład Lee i współpracownicy40 zastosowali stałą dawkę 4,5 mg w leczeniu trojga dzieci z ALL. U wszystkich trzech pacjentów nastąpiło szybkie zmniejszenie stężenia kwasu moczowego, ale kiedy określono dawkę dostosowaną do masy ciała dla dawki 4,5 mg, okazało się, że jeden pacjent otrzymał większą ilość niż dawka zatwierdzona przez FDA (0,26 mg/kg), jeden pacjent otrzymał zatwierdzoną dawkę (0,17 mg/kg), a jeden pacjent otrzymał 50% zatwierdzonej dawki (0,08 mg/kg). Seria ta była w rzeczywistości raportem dotyczącym dwóch pacjentów leczonych standardową dawką rasburykazy i jednego leczonego zmniejszoną dawką. W innej serii przypadków badano 11 dorosłych z nowotworami złośliwymi układu krwiotwórczego, u których istniało ryzyko wystąpienia zespołu lizy guza.41 U ośmiu pacjentów w momencie zgłoszenia występowały zaburzenia czynności nerek spowodowane zespołem lizy guza i wszyscy byli leczeni pojedynczą dawką 6 mg rasburykazy (co odpowiada medianie dawki 0,08 mg/kg masy ciała). U 10 z 11 pacjentów, pojedyncza dawka rasburykazy obniżyła i utrzymała prawidłowe stężenie kwasu moczowego. Jeden chorobliwie otyły pacjent wymagał drugiej dawki rasburykazy (12 mg; 0,046 mg/kg, w oparciu o rzeczywistą masę ciała), aby kontrolować stężenie kwasu moczowego. Wśród ośmiu pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, u trzech nastąpił powrót do podstawowej czynności nerek po otrzymaniu rasburykazy, jeden wymagał hemodializy, a u czterech nie odnotowano kolejnych danych dotyczących czynności nerek. Autorzy stwierdzili, że stosowanie stałej 6-mg dawki rasburykazy wydaje się być bezpieczne i skuteczne, ale fakt, że jeden pacjent wymagał dużej drugiej dawki, a jeden wymagał dializy, sugeruje niedostateczną kontrolę kwasu moczowego, zwłaszcza w porównaniu z 98% do 100% skutecznością zgłaszaną w dużych badaniach z zastosowaniem dawki zatwierdzonej przez FDA.11
W warunkach ograniczonych zasobów, rasburykaza w mniejszej dawce mogłaby umożliwić bardziej powszechne stosowanie. Kohorta pacjentów w Indiach była leczona średnią dawką rasburykazy wynoszącą 0,085 mg/kg, a hiperurykemia ustąpiła bez konieczności hemodializy u 16 z 18 dzieci (89%).42 Stałą dawkę rasburykazy wynoszącą 3 mg, z powtarzanymi dawkami w zależności od potrzeb na podstawie kolejnych poziomów kwasu moczowego, podawano 43 dorosłym pacjentom poddawanym przeszczepowi komórek macierzystych (51%) lub otrzymującym chemioterapię (49%).43 Całkowite dawki rasburicase wynosiły 3 mg (n = 37), 4,5 mg (n = 2) lub 6 mg (n = 4), a poziomy kwasu moczowego były w granicach normy 48 godzin po podaniu pierwszej dawki. Chociaż trzech pacjentów było już dializowanych w czasie badania, żaden z nich nie wymagał dializy. Z tego badania nie wynika jasno, czy pacjenci byli narażeni na ryzyko wystąpienia zespołu lizy guza. Wielu pacjentów poddawanych przeszczepowi komórek macierzystych ma już małą masę choroby i nie oczekuje się od nich wystąpienia zespołu lizy guza, a stan choroby pacjentów w badanej kohorcie nie został opisany. Inna kohorta, w której oceniano stosowanie zmniejszonej dawki rasburykazy, obejmowała 46 dorosłych z nowotworami układu krwiotwórczego i czterech z guzami litymi.44 Pacjenci kwalifikowali się do otrzymania rasburykazy, jeśli mieli rozległą chorobę, podwyższoną liczbę białych krwinek, podwyższone stężenie LDH oprócz podwyższonego stężenia kwasu moczowego lub zespół lizy guza w wywiadzie po wcześniejszej chemioterapii. Dawkowanie Rasburicase zależało od decyzji lekarza prowadzącego, a dawka początkowa wynosiła od 1,5 do 16,5 mg. Dziewięciu pacjentów miało poziom kwasu moczowego powyżej normalnego zakresu po początkowej dawce rasburicazy, pomimo średniego spadku o 41% od poziomu wyjściowego. Ze względu na heterogenną kohortę pacjentów (rozpoznania obejmowały ALL, AML, CLL, szpiczaka, guzy lite oraz zarówno chłoniaki o wysokim, jak i niskim stopniu złośliwości) oraz szeroki zakres stosowanych dawek rasburykazu, trudno jest na podstawie przedstawionych danych sformułować konkretne zalecenia dotyczące leczenia. Wyniki sugerują jednak, że stosowanie mniejszych niż zalecane dawek rasburykazu może być skuteczne u niektórych pacjentów, co jest zgodne z wynikami retrospektywnego badania 247 dorosłych z nowotworami hematologicznymi, którzy byli leczeni rasburykazą w dawce 3 mg. Spośród osób z początkowym stężeniem kwasu moczowego wyższym niż 12 mg/dl odsetek niepowodzeń wynosił 84%, w porównaniu z odsetkiem niepowodzeń wynoszącym 18% u pacjentów z mniejszym początkowym stężeniem kwasu moczowego.43
Stosowanie zmniejszonych dawek rasburykazy powinno być badane w określonych kohortach pacjentów o pośrednim ryzyku rozwoju klinicznego zespołu lizy guza w celu określenia optymalnej dawki (tj. dawki, przy której u żadnego pacjenta nie wystąpi ostre uszkodzenie nerek lub kliniczny zespół lizy guza i przy której zużywa się najmniejszą ilość rasburykazy). U pacjentów otrzymujących rasburykazę w małych dawkach w celu zapobiegania zespołowi lizy guza, należy dokładnie zmierzyć stężenie kwasu moczowego w surowicy. Próbki krwi muszą być pobierane do schłodzonych probówek, natychmiast umieszczane w lodzie i natychmiast oznaczane, aby uniknąć rozkładu ex vivo kwasu moczowego przez rasburykazę, która wytwarza sztucznie niski poziom kwasu moczowego.
Ale optymalne leczenie pacjentów z pośrednim ryzykiem wystąpienia klinicznego zespołu lizy guza nie zostało określone w randomizowanych badaniach klinicznych, obecnie rozważnym podejściem jest podanie jednej standardowej dawki rasburykazy (0,15-0,2 mg/kg), zwłaszcza jeśli wystąpi hiperurykemia lub laboratoryjny zespół lizy guza. Pacjenci z wysokim ryzykiem rozwoju zespołu lizy guza powinni otrzymać co najmniej jedną standardową dawkę rasburykazu. Powtórne dawki rasburykazy należy podawać tylko pacjentom, u których stężenie kwasu moczowego zwiększy się po podaniu pierwszej dawki, a wszyscy pacjenci z laboratoryjnym zespołem lizy guza powinni otrzymać co najmniej jedną standardową dawkę rasburykazy (0,15-0,2 mg/kg), aby zapobiec progresji do klinicznego zespołu lizy guza.
.