Recommendations for the Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant Women with HIV Infection and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission in the United States

Nucleoside and Nucleotide Analogue Reverse Transcriptase Inhibitors

Lamivudine (Epivir, 3TC)

Badania na zwierzętach

Karcynogenność
Stwierdzono, że lamiwudyna (3TC) ma słabą aktywność mutagenną w jednym badaniu in vitro, ale nie znaleziono dowodów na genotoksyczność in vivo u szczurów przy narażeniu 35 do 45 razy większym niż obserwowane u ludzi, którzy otrzymali standardową dawkę. Długotrwałe badania na zwierzętach nie wykazały dowodów rakotwórczości przy narażeniu 10-krotnie większym (u myszy) i 58-krotnie większym (u szczurów) niż narażenie obserwowane u ludzi, którzy otrzymali standardową dawkę.1

Rozród/płodność
W badaniach na szczurach, które otrzymywały 3TC w dawkach do 4 000 mg/kg na dobę, co powodowało stężenie w osoczu od 47 do 70 razy większe niż stężenie obserwowane u ludzi, którzy otrzymali standardową dawkę, nie znaleziono dowodów na upośledzenie płodności i brak wpływu na przeżycie, wzrost lub rozwój potomstwa do czasu odsadzenia.1

Teratogenność/niekorzystne wyniki ciąż
Nie ma dowodów na teratogenność 3TC wywołaną u szczurów i królików przy stężeniach 3TC w osoczu, które są 35 razy większe niż stężenia obserwowane w osoczu ludzkim. Wczesną śmiertelność zarodków zaobserwowano u królików przy narażeniu, które było podobne do narażenia terapeutycznego u ludzi, ale nie zaobserwowano wczesnej śmiertelności zarodków u szczurów przy narażeniu na 3TC, które było 35 razy większe od narażenia obserwowanego u ludzi, którzy otrzymywali standardową dawkę.1

Przechodzenie przez łożysko i mleko matki
W badaniach na ciężarnych szczurach, 3TC było przenoszone do płodu przez łożysko.1

Badania u ludzi w ciąży

Farmakokinetyka
W analizie próbek uzyskanych od 228 ciężarnych kobiet w okresie przedporodowym (114), śródporodowym (123) i poporodowym (47), w których wszystkie uczestniczki otrzymywały standardowe dawki 3TC raz na dobę lub dwa razy na dobę,2 kobiety miały o 22% wyższy wskaźnik pozornego klirensu podczas ciąży niż w okresie poporodowym, ale wynikająca z tego mniejsza ekspozycja na 3TC u kobiet w ciąży nie była subterapeutyczna i była stosunkowo zbliżona do ekspozycji zgłaszanej wcześniej u nieciężarnych osób dorosłych.2 Dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki 3TC w czasie ciąży.

Przechodzenie przez łożysko i mleko matki
3TC łatwo przechodzi przez łożysko u ludzi, osiągając stężenie we krwi pępowinowej porównywalne ze stężeniem w osoczu matki.3 W badaniu 123 par matka-niemowlę, przenoszenie przez łożysko, wyrażone jako stosunek powierzchni pod krzywą (AUC) płodu do powierzchni pod krzywą matki, wynosiło 0,86. Kumulacja 3TC w płynie owodniowym, wyrażona jako stosunek AUC płynu owodniowego do AUC płodu, wynosiła 2,9.2 Wydalanie 3TC z moczem przez płód może powodować gromadzenie się 3TC w płynie owodniowym.4

3TC jest wydzielany do mleka ludzkiego. W badaniu przeprowadzonym w Kenii z udziałem 67 matek karmiących piersią, które otrzymywały schemat skojarzony zydowudyny, 3TC i newirapiny, mediana stężenia 3TC w mleku matki wynosiła 1214 ng/ml, a mediana stosunku stężenia 3TC w mleku matki do stężenia w osoczu wynosiła 2,56.5 U niemowląt, które były narażone na działanie 3TC wyłącznie przez mleko matki, mediana stężenia 3TC w osoczu wynosiła 23 ng/ml (stężenie hamujące 50% 3TC wobec HIV typu dzikiego = 0,6-21 ng/ml). W oddzielnym badaniu kobiet karmiących piersią w Malawi, które otrzymywały 3TC w skojarzeniu z fumaranem dizoproksylu tenofowiru i efawirenzem, stężenia 3TC w mleku matki były większe niż w osoczu matki w 1 miesiąc (3,29-krotnie większe) i 12 miesięcy (2,35-krotnie większe) po porodzie. Z drugiej strony, stężenia w osoczu niemowląt w wieku 6 i 12 miesięcy wykazywały mediany stężeń 3TC wynoszące odpowiednio tylko 2,5 ng/mL (z zakresem międzykwartylowym 2,5-7,6) i 0 ng/mL (z IQR 0-2,5).6 Mniejszą ekspozycję na 3TC u tych starszych niemowląt można przypisać zwiększonemu z wiekiem klirensowi nerkowemu.

Teratogenność/niekorzystne wyniki ciąż
Na podstawie prospektywnych raportów do Antiretroviral Pregnancy Registry (APR), FDA stwierdziła, że nie ma różnicy pomiędzy ogólnym ryzykiem wad wrodzonych w przypadku stosowania lamiwudyny w porównaniu z częstością występowania wad wrodzonych w Stanach Zjednoczonych.1

W dużej francuskiej kohorcie, ekspozycja na 3TC w pierwszym trymestrze była związana ze zwiększonym ryzykiem ogólnych wad wrodzonych (skorygowany iloraz szans = 1,37; 95% przedział ufności , 1,06-1,73), ale nie wad w żadnym konkretnym układzie narządów lub konkretnej wady wrodzonej.7 Jednakże, Antiretroviral Pregnancy Registry monitorował wystarczającą liczbę przypadków ekspozycji na 3TC w pierwszym trymestrze ciąży, aby wykryć co najmniej 1,5-krotny wzrost ryzyka ogólnych wad wrodzonych i co najmniej 2-krotny wzrost ryzyka wad układu sercowo-naczyniowego i moczowo-płciowego (klasy wad wrodzonych częściej występujących w populacji ogólnej). Takiego zwiększenia ryzyka wad wrodzonych nie obserwowano w przypadku stosowania 3TC. Wśród przypadków narażenia na 3TC w pierwszym trymestrze ciąży, które zostały zgłoszone do APR, częstość występowania wad wrodzonych wynosiła 3,1% (167 z 5 353 żywych urodzeń; 95% CI, 2,7% do 3,6%) w porównaniu z całkowitą częstością występowania w populacji Stanów Zjednoczonych wynoszącą 2,7%, na podstawie obserwacji Centers for Disease Control and Prevention.8

Analiza danych z Antiretroviral Pregnancy Registry wykazała mniejsze ryzyko poronień samoistnych, poronień indukowanych i porodów przedwczesnych przy stosowaniu schematów zawierających lamiwudynę niż przy stosowaniu schematów antyretrowirusowych nie zawierających lamiwudyny.9

Inne informacje dotyczące bezpieczeństwa
W dużym amerykańskim badaniu kohortowym niemowląt bez HIV urodzonych przez kobiety z HIV, ekspozycja na 3TC w czasie ciąży nie była związana ze zwiększonym ryzykiem niekorzystnych wyników u niemowląt w żadnej z ocenianych dziedzin wzrostu, słuchu, języka, neurologii, neurorozwoju, metabolizmu, hematologii/chemii klinicznej i mleczanów we krwi.10

Wyciąg z tabeli 10

Uwaga: W przypadku stosowania tabletek FDC, należy zapoznać się z innymi punktami w Dodatku B i tabeli 10 w celu uzyskania informacji na temat dawkowania i bezpieczeństwa stosowania poszczególnych składników leku w tabletkach FDC w czasie ciąży.

1. Lamiwudyna (Epivir) . Food and Drug Administration. 2019. Dostępne na: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/020564s038,020596s037lbl.pdf.
2. Benaboud S, Treluyer JM, Urien S, et al. Pregnancy-related effects on lamivudine pharmacokinetics in a population study with 228 women. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56(2):776-782. Dostępne na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22106227.
3. Moodley J, Moodley D, Pillay K, et al. Pharmacokinetics and antiretroviral activity of lamivudine alone or when coadministered with zidovudine in human immunodeficiency virus type 1-infected pregnant women and their offspring. J Infect Dis. 1998;178(5):1327-1333. Dostępne na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9780252.
4. Mandelbrot L, Peytavin G, Firtion G, Farinotti R. Maternal-fetal transfer and amniotic fluid accumulation of lamivudine in human immunodeficiency virus-infected pregnant women. Am J Obstet Gynecol. 2001;184(2):153-158. Dostępne na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11174495.
5. Mirochnick M, Thomas T, Capparelli E, et al. Antiretroviral concentrations in breast-feeding infants of mothers receiving highly active antiretroviral therapy. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53(3):1170-1176. Dostępne na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19114673.
6. Palombi L, Pirillo MF, Marchei E, et al. Concentrations of tenofovir, lamivudine and efavirenz in mothers and children enrolled under the option B-plus approach in Malawi. J Antimicrob Chemother. 2016;71(4):1027-1030. Dostępne na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26679247.
7. Sibiude J, Mandelbrot L, Blanche S, et al. Association between prenatal exposure to antiretroviral therapy and birth defects: an analysis of the French perinatal cohort study (ANRS CO1/CO11). PLoS Med. 2014;11(4):e1001635. Dostępne na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24781315.
8. Antiretroviral Pregnancy Registry Steering Committee. Antiretroviral Pregnancy Registry international interim report for 1 January 1989-31 January 2019. Wilmington, NC: Registry Coordinating Center. 2019. Dostępne na: http://www.apregistry.com/
9. Vannappagari V, Koram N, Albano J, Tilson H, Gee C. Abakavir and lamivudine exposures during pregnancy and non-defect adverse pregnancy outcomes: data from the antiretroviral pregnancy registry. J Acquir Immune Defic Syndr. 2015;68(3):359-364. Dostępne na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25469525.
10. Williams PL, Hazra R, Van Dyke RB, et al. Antiretroviral exposure during pregnancy and adverse outcomes in HIV-exposed uninfected infants and children using a trigger-based design. AIDS. 2016;30(1):133-144. Dostępne na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26731758.