Braz J Med Biol Res, February 2000, Volume 33(2) 205-210
Study of urinary acidification in patients with idiopathic hypocitraturia
N.C. Araújo and M.A.P. Rebelo
Disciplina de Nefrologia, Hospital Universitário Pedro Ernesto, Universidade do Estado do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brasil
Streszczenie
Wstęp
Abstract 
Hypocitraturia (HCit) jest jedną z najbardziej niezwykłych cech kwasicy cewkowej nerek, Jednak u większości pacjentów z hipocitraturią, których choroba określana jest jako hipocitraturia idiopatyczna, nie obserwuje się defektu zakwaszania. W celu oceny integralności mechanizmów zakwaszania moczu u chorych na hipocitraturię idiopatyczną, badaliśmy dwie grupy pacjentów, hipocitraturycznych (HCit, N = 21, 39,5 ± 11,5 roku, 11 kobiet i 10 mężczyzn) i normocitraturycznych (NCit, N = 23, 40.2 ± 11,7 roku, 16 kobiet i 7 mężczyzn), podczas krótkiego testu obciążenia chlorkiem amonu trwającego 8 h. W okresie wyjściowym pacjenci HCit wykazywali istotnie wyższe poziomy kwasu miareczkowego (TA). Po podaniu chlorku amonu średnie pH moczu (od 3. do 8. godziny) oraz wydalanie kwasu miareczkowego i amonu nie różniły się istotnie między grupami. Odwrotnie, w pierwszej godzinie średnie pH moczu było niższe, a wydalanie TA i amonu wyższe w HCit. Zwiększone wydalanie TA przez HCit w okresie podstawowym i w ciągu pierwszej godziny sugeruje, że mechanizm buforu fosforanowego jest aktywowany. Wcześniejsza reakcja w wydalaniu amonu przez HCit dodatkowo potwierdza inne dowody, że mechanizmy zakwaszania reagują szybko. Obecne wyniki sugerują, że w przebiegu choroby kamiczej hipocitraturia współistnieje z subtelnymi zmianami w wydalaniu jonów wodorowych w sytuacjach podstawowych.
Key words: urinary acidification, hypocitraturia, titratable acidity, ammonium, ammonium chloride load test, lithiasis
Wprowadzenie
Urinary acidification defects are not rare among patients with urinary lithiasis. Początkowo opisywano jedynie przypadki dystalnej kwasicy kanalików nerkowych, ale później stwierdzono, że postać proksymalna również wiąże się z kamicą (1-4). Częstość występowania tego rodzaju zaburzeń różni się znacznie (3 do 25%) w zależności od badanych serii (1-3,5-8). W badaniach, w których oceniano zarówno kanaliki dystalne, jak i proksymalne, uzyskano najwyższe odsetki (1,8). Hipokitraturia (HCit) jest jedną z najbardziej charakterystycznych cech kwasicy cewkowej dystalnej, zarówno w jej postaci całkowitej (9), jak i niepełnej (10). Jednak w większości przypadków hipocitraturii nie towarzyszy defekt zakwaszania, co odpowiada tzw. hipocitraturii idiopatycznej (11). Według Pak (11), dieta bogata w sód lub białko zwierzęce, a także zmniejszenie wchłaniania zasad w przewodzie pokarmowym mogą być czynnikami determinującymi hipocitraturię. Dostępne prace dotyczące zakwaszenia moczu u chorych na kamicę dotyczą raczej korelacji wad zakwaszenia z hiperkalciurią nerkową (4,10, 12) oraz powiązania obecności wady zakwaszenia z większą zachorowalnością (1), nie wspominając o wydalaniu cytrynianów z moczem. Brakuje zatem dobrze przeprowadzonych badań dotyczących zakwaszenia moczu u chorych z idiopatyczną hipocitraturią. Celem niniejszej pracy była ocena integralności mechanizmu zakwaszania moczu u chorych z hipocitraturią, u których występuje idiopatyczna kamica wapniowa.
Przedmioty i metody
Wśród pacjentów ocenianych w klinice Hospital Universitário Pedro Ernesto (HUPE), wybraliśmy tych, dla których wtórne przyczyny kamicy (nadczynność przytarczyc, cystynuria, kwasica kanalików nerkowych, hiperoksaluria, podagra, sarkoidoza, przewlekła biegunka, itp.), jak również powikłania choroby litiasowej (infekcja, wodonercze) mogły być wykluczone, i którzy ukończyli rutynowe badanie metabolizmu zgodnie z protokołem opisanym w innym miejscu (13). Wyselekcjonowanych pacjentów badaliśmy pod kątem zakwaszenia moczu za pomocą chlorku amonu w dawce 0,1 g/kg masy ciała. Badano dwie grupy, jedną z HCit (cytrynian moczu <320 mg/24 h; N = 21, 39,5 ± 11,5 lat, 11 kobiet i 10 mężczyzn) i drugą z normokitraturią (NCit, cytrynian moczu ³320 mg/24 h; N = 23, 40,2 ± 11,7 lat, 16 kobiet i 7 mężczyzn). Początkowo pobierano podstawową próbkę moczu i analizowano gazy krwi tętniczej. Następnie podawano odpowiednią dawkę chlorku amonu, a próbki moczu pobierano osiem razy na godzinę. W celu utrzymania odpowiedniego przepływu moczu, każdy pacjent otrzymywał 150 ml wody co godzinę, zgodnie z zaleceniami Wrong i Davies (14). Ci pacjenci, u których pH moczu nie zostało obniżone średnio do 5,3 lub mniej w próbkach pobranych od trzeciej do ósmej godziny po podaniu leku, zostali wykluczeni z badania. Pod koniec czwartej godziny wykonano ponowną analizę gazometryczną krwi tętniczej, aby upewnić się, że lek skutecznie wywołał stan kwasicy. pH, kwasowość miareczkową (TA) i amon (Am) (15) mierzono w próbce podstawowej i w każdej próbce po podaniu NH4Cl. Wyniki podano jako średnie ± SD. Różnice między grupami określono za pomocą niesparowanego testu t-Studenta, a odpowiedź każdej z grup na chlorek amonu oceniono za pomocą sparowanego testu t-Studenta. Poziom istotności ustalono na P<0,05.
Wyniki
Nie było różnicy między grupami pod względem dawki podanego chlorku amonu (HCit = 6,42 ± 1,18 g vs NCit = 6,33 ± 0,08 g; P>0,05). Obie grupy dobrze wchłaniały i metabolizowały lek, o czym może świadczyć spadek pH krwi i wodorowęglanów w osoczu w analizie gazometrycznej krwi wykonanej 4 h po przyjęciu chlorku amonu (tab. 1).
Średnie pH, wydalanie amonu i kwasowości miareczkowej w próbkach uzyskanych od 3. do 8. godziny nie różniły się między grupami (Tabela 1).
Godzinna analiza krzywej pH moczu (Rycina 1A) pokazuje, że obie grupy rozpoczęły od porównywalnej wartości średniej, która wzrosła w ciągu pierwszej godziny, po czym nastąpił spadek. W grupie NCit w ciągu pierwszej godziny nastąpił znaczny wzrost pH. Wzrost ten wystąpił również w grupie HCit, ale nie był istotny statystycznie. Tak więc, średnie pH było niższe w grupie HCit w ciągu pierwszej godziny (P<0,05). Od drugiej godziny do końca badania nastąpił znaczący i podobny spadek pH w obu grupach (P>0,05).
 |
Rycina 1 – Wpływ podawania chlorku amonu na pH moczu (A), kwasowość miareczkową (B) i wydalanie amonu (C) przez pacjentów z hipocitraturią (wypełnione okręgi) i normocitraturią (puste okręgi). Dane podano jako średnie ± SD dla 18-23 pomiarów dla każdej grupy. *P<0,05 (test t-Studenta). |
Kwasowość miareczkowa spadła znacząco w ciągu pierwszej godziny w obu grupach (P<0,05). Jednak od drugiej godziny nastąpił wzrost, który utrzymywał się do końca badania (Rysunek 1B). Porównanie średnich godzinowych ujawniło, że grupa HCit wydalała więcej TA podczas godziny kontrolnej i podczas pierwszej godziny po spożyciu NH4Cl (P<0,05), ale nie podczas kolejnych godzin (P>0,05). Wzrost (średnia minus wartość podstawowa) wydalania kwasowości miareczkowej był większy w grupie NCit (P<0,05) (Tabela 1).
Ta sama analiza dla chlorku amonu wykazała, że po spożyciu NH4Cl nastąpił wzrost wydalania, który był istotny już w grupie HCit w ciągu pierwszej godziny (P<0,05), a w grupie NCit od drugiej godziny (P<0,05) (Rycina 1C). Porównanie średnich godzinowych wykazało większe wydalanie w grupie HCit tylko podczas pierwszej godziny (P<0,05).
W tabeli 2 wartości wydalania TA z moczem dla grupy HCit w stanie podstawowym obserwowane w niniejszym badaniu należą do najwyższych odnotowanych w literaturze, zarówno dla osób zdrowych, jak i dla pacjentów z kamicą. Heilberg i wsp. (16) podali niższe niż u nas wartości podstawowe TA u pacjentów z hipocitraturią. Jednakże uwzględnili oni przypadki pH moczu wyższego niż 5,3 po przeładowaniu NH4Cl. W pracy Wrong i Davies (14) wydalanie TA po bodźcu chlorku amonu było wyższe niż w naszych badaniach, chociaż ich grupa składała się tylko z 3 pacjentów z litiazy (tab. 2). W porównaniu z wartościami podawanymi dla osób zdrowych, wydalanie TA u naszych pacjentów po bodźcu chlorku amonu znajdowało się w pozycji pośredniej (tab. 2).
Dwudziestoczterogodzinne wydalanie fosforanów było podobne w obu grupach (tab. 1).
Dyskusja
Podstawowym mechanizmem warunkującym hipokitraturię jest wzrost kanalikowego wchłaniania cytrynianów, sytuacja taka ma miejsce głównie w obecności kwasicy. Jednak w większości przypadków hipokitraturii nie występuje kwasica ogólnoustrojowa, a mechanizm zakwaszania, oparty na pH moczu, ma być nienaruszony. Badania doświadczalne wykazują, że w przypadku przewlekłej kwasicy mechanizmy zakwaszania moczu są bardziej aktywne (17). Wiadomo, że w niepełnej postaci kwasicy cewkowo-śródmiąższowej przesadne lub prawidłowe wydalanie amonu zapobiega wystąpieniu kwasicy, chociaż hipocitraturia jest już obecna. Istnieją dowody na to, że niepełna postać nerkowej kwasicy cewkowej jest wczesnym stadium postaci pełnej. Nie wiemy, czy istnieje wcześniejsze stadium. U większości pacjentów z kamicą hipocitraturyczną nie stwierdzono defektu zakwaszania (18), co wskazuje, że osoby te mogą wydalać mocz o pH równym lub niższym niż 5,3, co stanowi tzw. hipocitraturię idiopatyczną (11). Według Battle i wsp. (19), zdolność do wydalania moczu o pH 5,3 nie musi oznaczać nienaruszonego procesu wydzielania wodoru przez kanalik dystalny. W niniejszej pracy ocenialiśmy wydalanie jonów wodorowych poprzez oznaczenie pH oraz poziomu TA i amonu.
Prezentowane wyniki wskazują, że pacjenci z hipocitraturią wydalają więcej kwasowości miareczkowej w próbce podstawowej i w ciągu pierwszej godziny. Wiadomo, że kwasowość miareczkowa zależy zasadniczo od pK buforu, od dostępności buforu i od pH moczu (20). Ponieważ grupa HCit wykazywała niższe pH moczu w ciągu pierwszej godziny, oczekiwano, że będzie ona wydalać więcej TA dokładnie w ciągu tej samej godziny, co rzeczywiście miało miejsce. Odwrotna korelacja między pH moczu a zależnym od fosforanów wydalaniem kwasowości miareczkowej występuje tylko w zakresie pH równym lub wyższym niż 5,5. Ze względu na pK fosforanu (6,8), gdy pH jest niższe niż 5,5, prawie cały fosforan dizasadowy (HPO42-) został przekształcony w fosforan jednozasadowy (H2PO4-) i buforowanie ustaje, chyba że nastąpi wzrost wydalania fosforanów. Większe wydalanie TA w grupie HCit w sytuacji podstawowej, w której pH moczu było jednakowe w obu grupach, sugeruje większą dostępność buforu fosforanowego w tej godzinie. Większa dostępność fosforanu wcześnie rano po nocnej abstynencji od jedzenia sugeruje, że ta różnica nie jest spowodowana ostrym efektem diety. Dwudziestoczterogodzinne wydalanie fosforanów było podobne w obu grupach (Tabela 1), co sugeruje, że różnica w TA nie może być przypisana fosforanom. Jednak pewne osobliwości rytmu okołodobowego fosforanów nie wykluczają całkowicie możliwości przyczynienia się fosforanów do większego wydalania TA. Fosforan w surowicy wykazuje rytm okołodobowy, który osiąga szczyt we wczesnych godzinach i maksymalny spadek około godziny 10:00; przypadkowo, wydalanie fosforanu z moczem jest niższe między godziną 7:00 a 10:00 niż w ciągu pozostałych 21 godzin dnia (21). Dlatego, chociaż 24-godzinne wydalanie fosforanów z moczem nie różniło się między dwiema grupami pacjentów, nie możemy wykluczyć różnicy w segmentach dobowej krzywej wydalania u naszych pacjentów. Godzina 10.00 rano pokrywała się również ze spadkiem wydalania kwasów miareczkowych w obu grupach tuż po przyjęciu chlorku amonu, który był jednak mniejszy w grupie HCit. Można przypuszczać, że w grupie HCit spadek ten został złagodzony przez większe wydalanie kwasowości miareczkowej w próbkach podstawowych rytmu okołodobowego, co mogłoby uzasadniać większe wydalanie kwasowości miareczkowej w próbkach w pierwszej godzinie. Pochodzenie fosforanu może odpowiadać przewlekłemu efektowi diety lub nawet kości, chociaż ta możliwość jest jedynie spekulatywna. Po pierwszej godzinie przyjmowania NH4Cl nie wykryto już różnicy w wydalaniu TA ani w pH moczu między obiema grupami.
Grupa NCit, wychodząc od niższej wartości podstawowej TA, była bardziej zdolna do zwiększenia wydalania kwasowości miareczkowej niż grupa HCit, co sugeruje, że w tej ostatniej grupie proces aktywacji był już bliski punktu nasycenia. Średnie wydalanie amonu było jednakowe w obu grupach. Jednak grupa HCit wykazywała wcześniejszą odpowiedź w zakresie wydalania amonu, co potwierdza tezę o nadreaktywności mechanizmów zakwaszania, obserwowanej w sytuacji przewlekłej kwasicy. Badanie wykazało, że grupa HCit wydala istotną część ładunku kwasów w ciągu pierwszej godziny, podczas gdy w grupie NCit zjawisko to wystąpiło później. Jest najbardziej prawdopodobne, że zjawisko to odzwierciedla przewlekły efekt diety u pacjentów z hipocitraturią. Wiadomo, że w hipokitraturii z prawidłowym zakwaszeniem moczu czynnikami zaangażowanymi są dieta bogata w sód lub białko zwierzęce lub zmniejszenie wchłaniania zasad w przewodzie pokarmowym (11).
Wyniki uzyskane tutaj sugerują, że w przebiegu choroby litiasowej hipokitraturia współistnieje z subtelnymi zmianami w wydalaniu jonów wodorowych w sytuacjach podstawowych, być może reprezentując wcześniejszą cechę defektu zakwaszenia, który poprzedza niepełną kwasicę dystalnych kanalików nerkowych. Wymagane jest dalsze badanie kontrolne w celu oceny, czy u tych pacjentów w przyszłości wystąpi jedna z postaci dystalnej nerkowej kwasicy cewkowej.
1. Backman U, Danielson BG, Johansson G, Ljunghall S & Wilkström B (1990). Incidence and clinical importance of renal tubular defects in recurrent renal stone formers. Nephron, 25: 96-101.
2. Cintron-Nadal E, Lespier LE, Roman-Miranda A & Martinez-Maldonado M (1977). Renal acidifying ability in subjects with recurrent stone formation. Journal of Urology, 118: 704-706.
3. Surian M, Malberti F, Cosci P, Corradi B, Colussi G, De Ferrari ME, Poggi M, Luini A & Mineti L (1987). Renal tubular acidosis in recurrent calcium nephrolithiasis. Contributions to Nephrology, 58: 44-48.
4. Tessitore N, Ortalda V, Fabris A, D’Angelo A, Rugiu C, Oldrizzi L, Lupo A, Valvo E, Gammaro L, Loschiavo C, Panzetta G, Panebianco R, Bedogna V & Maschio G (1985). Renal acidification defects in patients with recurrent calcium nephrolithiasis. Nephron, 141: 325-332.
5. Antón FM, Puig GJ, Gaspar G, Martínez ME, Ramos T & Martínez Piñeiro JÁ (1984). Renal tubular acidosis in recurrent renal stone formers. European Urology, 10: 55-59.
6. Backman U, Danielson BG & Sohtell M (1976). Urine acidification capacity in renal stone formers. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology, 35 (Suppl): 49-61.
7. Cochran M, Peacock M, Smith DA & Nordin BEC (1968). Kwasica kanalików nerkowych odmiedniczkowego zapalenia nerek z kamicą nerkową. British Medical Journal, 2: 721-729.
8. Fellström B, Backman U, Danielson BG, Johansson G, Ljunghall S & Wilkström B (1982). Wydalanie moczanu w kamicy nerkowej wapnia i w zaburzeniach zakwaszania kanalików nerkowych. Journal of Urology, 127: 589-592.
9. Norman ME, Feldman NI, Cohn RM, Roth KS & McCurdy DK (1978). Urinary citrate excretion in the diagnosis of distal renal tubular acidosis. Journal of Pediatrics, 92: 394-400.
10. Konnak JW, Kogan BA & Lau K (1982). Renal calculi associated with incomplete distal renal tubular acidosis. Journal of Urology, 128: 900-902.
11. Pak CYC (1991). Citrate and renal calculi: new insights and future directions. American Journal of Kidney Diseases, XVII: 420-425.
12. Nutahara K, Higashihara E, Yasunori I & Niijima T (1989). Renal hypercalciuria and acidification defect in kidney stone patients. Journal of Urology, 141: 813-818.
13. Levy FL, Adams-Huet B & Pak CYC (1995). Ambulatoryjna ocena kamicy nerkowej: aktualizacja protokołu z 1980 roku. American Journal of Medicine, 98: 50-59.
14. Wrong O & Davies HEF (1959). Wydalanie kwasu w chorobie nerek. Quarterly Journal of Medicine, 110: 259-313.
15. Chan JCM (1972). Szybkie oznaczanie kwasu moczowego miareczkowego i amonu i oceny zamrażania jako metody konserwacji. Clinical Biochemistry, 5: 94-98.
16. Heilberg IP, Velasco ROP, Moreira SRS & Schor N (1995). Provas de acidificação urinária. In: Schor N & Heilberg IP (Editors), Calculose Renal – Fisiopatologia, Diagnóstico e Tratamento. Sarvier, São Paulo, 158-160.
17. Pitts RF (1948). Wydalanie kwasu przez nerki. Postępowanie Federacji, 7: 418-426.
18. Nicar MJ, Skurla C, Sakhaee K & Pak CYC (1983). Low urinary citrate excretion in nephrolithiasis. Urology, 1: 8-14.
19. Battle D, Grupp M, Gaviria M & Kurtzman NA (1982). Distal nerki kanaliki kwasica z nienaruszoną zdolność do obniżenia pH moczu. American Journal of Medicine, 72: 751-758.
20. Simpson DP (1971). Kontrola homeostazy jonów wodorowych i kwasicy nerkowej. Medycyna, 50: 503-541.
21. Borghi L, Elia GF, Trapassi MR, Barbarese F, Melloni E, Amato F, Guerra A & Novarini A (1987). Skład moczu w normalnych mężczyzn na zwykłej diety i stylu życia. Contributions to Nephrology, 58: 21-24.
22. Tannen RL (1971). Odpowiedź normalnych osób na krótki test chlorku amonu: modyfikujący wpływ produkcji amoniaku przez nerki. Clinical Science, 41: 583-595.
23. Falls Jr WF (1972). Comparison of urinary acidification and ammonium excretion in normal and gouty subjects. Metabolism, 21: 433-445.
24. Oster JR, Hotchkiss JL, Carbon M, Farmer M & Vaamonde CA (1975). A short duration renal acidification test using calcium chloride. Nephron, 14: 281-292.
25. Backman U, Danielson BG & Sohtell M (1976). A short duration renal acidification test. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology, 35 (Suppl): 33-49.