Tumour size and vascular invasion predicted distant metastasis in stage I breast cancer. Grade distinguishes early and late metastasis | Journal of Clinical Pathology

DISCUSSION

Nowadays, patients with stage I breast cancer constitute a large group of patients with good prognosis. Mimo to u tych chorych często rozważa się zastosowanie leczenia adiuwantowego, a do wyselekcjonowania chorych, które mogą odnieść korzyść z tego leczenia, wykorzystuje się kilka czynników prognostycznych. Nasze badania potwierdzają znaczenie kilku czynników prognostycznych, które można uzyskać na podstawie prostego preparatu barwionego hematoksyliną i eozyną. W analizie jednoczynnikowej stwierdziliśmy istotne różnice dla wielkości guza, stopnia Blooma i Richardsona, pleomorfizmu jądrowego, liczby figur mitotycznych i inwazji naczyń, co zostało również stwierdzone przez kilku innych autorów (ostatnio przejrzane przez Mirza i współpracowników5). W naszym obecnym badaniu różnice w przeżyciu wolnym od choroby (disease free survival, DFS) nie mogą być wyjaśnione zaniżoną oceną, ponieważ liczba badanych węzłów chłonnych była taka sama w obu grupach. Podobnie jak inni,14 nie udało nam się potwierdzić niekorzystnego wpływu dużej liczby ujemnych węzłów chłonnych, co stwierdzili Camp i wsp.15

Rozmiar guza jest dobrze znanym czynnikiem prognostycznym i w tym przypadku potwierdzamy różnicę w odniesieniu do DFS między małymi i dużymi guzami T1, nawet przy zastosowaniu analizy wieloczynnikowej. Inni dokonali podobnych obserwacji w guzach T1 w odniesieniu do DFS,1,16-20 a także w odniesieniu do przeżycia całkowitego.16,17,21

Znaczenie stopnia zaawansowania guza jest bardziej dyskutowane.22,23 Stopień zaawansowania, przy użyciu różnych kryteriów, jak w naszym obecnym badaniu, został zgłoszony jako czynnik prognostyczny w raku w stadium I.16,24 Stopniowanie stało się bardziej powtarzalne i spójne dzięki modyfikacji Nottingham systemu stopniowania Blooma i Richardsona.12 Powtarzalność tego systemu klasyfikacji została sprawdzona i jest akceptowalna,25-27 i wydaje się, że ma on wartość prognostyczną w odniesieniu do DFS i zgonu w małych rakach węzłowych ujemnych.1,3,19-22,27,28 Jednak niektóre badania nie wykazują prognostycznego wpływu stopnia w guzach węzłowych ujemnych.29 W jednoczynnikowej analizie patologicznych czynników prognostycznych również stwierdziliśmy istotną różnicę dla stopnia zaawansowania nowotworu, ale została ona utracona w analizie wieloczynnikowej, podobnie jak w innych badaniach.21,27 Badania, które zachowały stopień zaawansowania po analizie wieloczynnikowej, różnią się od naszego badania, ponieważ uwzględniają mniejszą liczbę czynników prognostycznych,1 lub uwzględniają tylko wczesne nawroty i nie uwzględniają późnych nawrotów.28

„Selekcja na podstawie wielkości i stopnia zaawansowania nowotworu jest lepsza niż selekcja na podstawie wielkości i wskaźnika aktywności mitotycznej, która jest uważana za równoważną”

W naszym badaniu znaczenie w analizie jednoczynnikowej liczby figur mitotycznych zależy od sposobu reprezentacji danych, co może wyjaśniać niektóre z pozornie sprzecznych wyników w literaturze: jest znacząca, gdy jest analizowana jako zmienna ciągła, podczas gdy nie jest znacząca, gdy jest analizowana jako zmienna dyskretna, niezależnie od tego, czy jest to MAI ⩾ 10 versus < 10, czy też istnieją trzy grupy wyników liczby mitotycznej. Wyniki te są zgodne z innymi doniesieniami,1,27,28 chociaż jeszcze w innych badaniach stwierdzono istotną wartość prognostyczną w analizie danych nieciągłych.21,30-33 Różnice te można częściowo wyjaśnić stosowaniem różnych progów dla liczby figur mitotycznych, które podawano jako wartości od 0,2 do 30/10 pól dużej mocy, definiując dwie, a czasami trzy grupy pacjentów.21,30,32,34 Innym problemem był niezrównoważony rozkład przypadków w zależności od wyniku mitotycznego, co dodatkowo utrudnia ustalenie progu.32 Ilustruje to, że liczenie figur mitotycznych nie jest tak proste, jak się wydaje.9 Niemniej jednak wartość progowa jest konieczna, jeśli aktywność mitotyczna jest wykorzystywana do podejmowania decyzji terapeutycznych.

Stopień jądrowy i tworzenie kanalików były w przeszłości opisywane jako czynniki prognostyczne w raku w stadium I.35 W naszym obecnym badaniu potwierdziliśmy wartość prognostyczną stopnia jądrowego, ale nie tworzenia kanalików. W naszym obecnym badaniu potwierdziliśmy wartość prognostyczną stopnia jądrowego, ale nie formowania się kanalików. Jednak w analizie wieloczynnikowej stopień jądrowy przestał być czynnikiem prognostycznym, co zostało stwierdzone przez innych.21 Genestie i wsp. również nie byli w stanie potwierdzić wartości prognostycznej tych czynników.32 Metody oceny zarówno stopnia jądrowego, jak i formowania się kanalików były krytykowane jako mało powtarzalne.36,37

Modyfikacja Nottingham systemu klasyfikacji Blooma i Richardsona jest stosowana do zwykłego raka przewodowego, a także do specjalnych typów raka piersi, takich jak inwazyjny rak zrazikowy, rak przewodowy i rak koloidowy. Mimo to niektóre badania wskazują na lepsze rokowanie w przypadku niektórych z tych specjalnych typów.16,38 Nie byliśmy w stanie potwierdzić tych ustaleń, prawdopodobnie z powodu małej liczby specjalnych typów nowotworów uwzględnionych w naszym badaniu. Typ guza nie stanowił różnicy dla wczesnych lub późnych przerzutów odległych.

Występowanie DCIS jest najczęściej badane jako czynnik prognostyczny dla nawrotu miejscowego. Niektórzy autorzy sugerują, że DCIS wysokiego stopnia ze zwapnieniami typu casting jest również czynnikiem prognostycznym nawrotu odległego.39,40 Tabar i wsp. wysunęli tę sugestię na podstawie obecności zwapnień typu casting w badaniu mammograficznym, nie korelując tych wyników z wynikami badań patologicznych.39 Badanie Zunzubegui i wsp. obejmowało tylko 15 chorych z DCIS o wysokim stopniu zaawansowania, co wyklucza dalszą analizę ich wyników.40 Nie byliśmy w stanie potwierdzić wartości prognostycznej DCIS o wysokim stopniu zaawansowania dla DFS, podobnie jak Quiet i wsp.4

W naszym obecnym badaniu inwazja naczyń jest ważnym czynnikiem prognostycznym dla DFS i nadal była istotna w analizie wieloczynnikowej. Podobne obserwacje poczynili inni chorzy na węzłowo ujemnego raka piersi w odniesieniu do DFS,4,16,17,20,28,41,42 a także do przeżycia całkowitego.17,21,41-43 W badaniu Rosena i wsp. rokowanie chorych z chorobą T1N0 i inwazją naczyń chłonnych było gorsze niż chorych z chorobą T1N1 i sugerowali oni, że chorzy ci powinni otrzymywać AST.17 Lauria i wsp. również stwierdzili, że względne ryzyko zgonu w przypadku inwazji naczyń chłonnych u chorych z węzłami ujemnymi jest wystarczająco duże, aby zasugerować, że chorzy ci powinni otrzymać leczenie adiuwantowe.43 Inwazja naczyń chłonnych nie zawsze jest uwzględniana w analizie wieloczynnikowej,28 a w niektórych badaniach nie jest czynnikiem prognostycznym.3

Czynniki prognostyczne są wykorzystywane w selekcji chorych, w tym chorych w I stopniu zaawansowania choroby, do AST i/lub leczenia hormonalnego. W naszym badaniu zastosowaliśmy kryteria selekcji przedstawione w ostatnich holenderskich wytycznych dotyczących AST, aby sprawdzić, które pacjentki zostałyby wybrane.6 Nasze wyniki pokazują, że selekcja na podstawie wielkości i stopnia zaawansowania guza jest lepsza niż selekcja na podstawie wielkości i MAI, która jest uważana za równoważną. Można jednak również zauważyć, że selekcja nie jest doskonała, ponieważ 30 z 50 pacjentów z odległym nawrotem nie zostałoby wybranych do leczenia adiuwantowego. Ponadto 11 z 50 chorych kontrolnych bez nawrotu odległego zostałoby zakwalifikowanych do AST. Zaproponowanie leczenia adiuwantowego pacjentom z guzem wielkości ⩾ 1 cm, jak sugerowano,11 spowodowałoby wyselekcjonowanie 47 z 50 pacjentów z przerzutami odległymi, ale także 40 z 50 pacjentów bez przerzutów odległych (tabela 2). Należy pamiętać, że przeprowadziliśmy badanie typu case-control i że w pierwotnej populacji tylko 66 z 561 pacjentów z chorobą w stadium I miało nawrót odległy, podczas gdy 495 pacjentów nie miało nawrotu odległego. Świadczy to o tym, że kryteria selekcji do AST są nadal niedoskonałe. Jako rozwiązanie tego problemu sugerowano zmianę progu stopnia zaawansowania, przy którym proponuje się leczenie adiuwantowe.26 Jednak w naszym badaniu nakładanie się wartości stopni zaawansowania między chorymi z nawrotem choroby a chorymi bez nawrotu jest znaczne, co sugeruje, że nie jest to atrakcyjne rozwiązanie. W przeszłości sugerowano, że pacjentki z węzłowo ujemnym rakiem piersi o wielkości 1,1-2,0 cm z limfatycznymi zatorami nowotworowymi powinny otrzymywać AST.16,43 Ten czynnik prognostyczny został uwzględniony w kanadyjskich wytycznych dotyczących leczenia adiuwantowego w raku węzłowo ujemnym.10 Nasze dane dotyczące inwazji naczyń wspierają tę strategię.

W oddzielnej analizie pacjentek z przerzutami odległymi wykorzystaliśmy medianę czasu 3,7 roku do wystąpienia przerzutów odległych, aby podzielić tę grupę na przypadki z wczesnymi i późnymi przerzutami. Porównanie tych grup pod względem stopnia Blooma i Richardsona, indeksu mitotycznego i stopnia jądrowego wykazało wysoce istotną różnicę, przy czym stopień 3, wynik mitotyczny 3 i stopień jądrowy 3 były związane z wczesnymi przerzutami odległymi. Sugeruje to, że czynniki te mają wartość prognostyczną w zależności od czasu trwania obserwacji choroby. Podobnej obserwacji dokonali Page i wsp. w odniesieniu do stopnia zaawansowania nowotworu i indeksu mitotycznego.27 Co ciekawe, ryzyko nawrotu raka piersi jest również zależne od czasu, z dwoma szczytami – wczesnym szczytem po około 18 miesiącach od operacji i drugim szczytem po około 60 miesiącach.44 Sugeruje się również, że AST jest skuteczna w zapobieganiu niektórym wczesnym nawrotom, ale nie jest skuteczna w zapobieganiu późnym nawrotom.45

Podsumowując, nasze obecne badanie pokazuje, że wielkość guza i inwazja naczyń są najlepszymi czynnikami prognostycznymi dla DFS u chorych na raka piersi w I stopniu zaawansowania. Pokazuje ono również, że kryteria wyboru do AST dla tych chorych wymagają poprawy. Ponadto wykazano, że niektóre czynniki prognostyczne są zależne od czasu, co komplikuje wykorzystanie tych czynników jako kryteriów selekcji do AST.