Niezależnie od choroby podstawowej, zwłókniałe płuco charakteryzuje się szczególnymi zmianami strukturalnymi, biochemicznymi i anatomicznymi, powodującymi głębokie zmiany w mechanice oddychania.
Matryca zewnątrzkomórkowa (ECM) składa się ze złożonej sieci struktur białkowych (kolagen, fibronektyna, elastyna, glikoproteiny i proteoglikany), które odgrywają kluczową rolę w określaniu stabilności mechanicznej i sprężystego odrzutu płuc. ECM jest strukturą dynamiczną, stale przebudowywaną przez procesy enzymatyczne. W zwłókniałym płucu dochodzi do dysregulacji tego procesu przebudowy, z zaburzeniem równowagi pomiędzy wydzielaniem i degradacją białek, ze wzrostem odkładania kolagenu, elastyny, proteoglikanów i fibronektyny. Biorąc pod uwagę, że głównymi składnikami tkanki płucnej przenoszącymi naprężenia są włókna kolagenu i elastyny, ich ilościowa i architektoniczna modyfikacja może wpływać na sprężyste zwijanie się płuc. Elastyna i kolagen różnią się znacznie pod względem właściwości mechanicznych. W rzeczywistości elastyna jest odpowiedzialna za elastyczność, szczególnie przy niskich poziomach naprężeń, i może być rozciągnięta o ponad 250% swojej pierwotnej długości przed rozerwaniem, podczas gdy kolagen jest bardziej sztywny i znacznie mniej rozciągliwy będąc rozciągliwym tylko o 1-2% w stosunku do długości początkowej. Włókna kolagenowe, które w pozycji spoczynkowej są pofałdowane, ulegają rozciągnięciu dopiero przy dużych objętościach płucnych, bliskich całkowitej pojemności płuc, i pełnią rolę układu blokującego, decydującego o ograniczeniu dystorsji płuc oraz o powstaniu krzywoliniowej zależności naprężenie-odkształcenie (ryc. 1). Włókna elastyny są zatem głównym wyznacznikiem maksymalnej objętości płuc, jaką można osiągnąć podczas inflacji, po przekroczeniu której istnieje ryzyko wystąpienia barotraumy i volutraumy w wyniku rozpadu włókien kolagenowych. Koncepcja ta może być stosowana nie tylko w odniesieniu do całego płuca, ale także do różnych regionów płuc, które mają swoją maksymalną całkowitą pojemność regionalną. Jest to szczególnie istotne w płucach zwłókniałych, gdzie skład ECM wykazuje dużą heterogenność regionalną. W IPF, włókna kolagenowe gromadzą się wokół miofibroblastów w ogniskach fibroblastycznych, usztywniając odpowiednie regiony .
Zależność między naprężeniem i odkształceniem w zdrowych, ARDS i zwłókniałych płucach. Elastancja właściwa (K) jest nachyleniem krzywej w jej liniowej części. Chociaż płuca z ARDS charakteryzują się niską podatnością, ich właściwości sprężyste są zgodne z właściwościami zdrowych płuc, pod warunkiem, że odkształcenie wywołane wentylacją oddechową jest znormalizowane do końcowo-wydechowej objętości płuc. W ARDS „płuco niemowlęce” (szary obszar) napełnia się do pewnego poziomu, na którym dochodzi do hiperinflacji i utraty liniowości zależności naprężenie-odkształcenie, zbliżając się do granicy rozpadu składników macierzy pozakomórkowej (błyskawica). W płucach zwłókniałych elastyczność właściwa jest wyższa, a więc krzywa naprężenie-odkształcenie jest bardziej stroma. Podczas inflacji zdrowe obszary wystają przez zwłókniałe ściany, co ilustruje ręka stopniowo ściskająca „gniotącą piłkę”. W porównaniu z ARDS, rozpad jest osiągany przy niższym naprężeniu i niższym odkształceniu. ARDS acute respiratory distress syndrome, VT tidal volume, EELV end-expiratory lung volume, PL transpulmonary pressure
Histopatological characteristics of the fibrotic lung
Several histopathological patterns can characterize the lung during AE-ILD; among these, the most severe and common manifestation is the coexistence of DAD overlapped to a UIP pattern. Histopatologiczne cechy charakterystyczne wzorca UIP to heterogeniczność przestrzenna, heterogeniczność czasowa z ogniskami fibroblastycznymi i mikronaczyniakami. Niejednorodność przestrzenna jest definiowana jako obecność obszarów prawidłowej tkanki, pomiędzy którymi znajdują się obszary ze zmianami włóknistymi. Heterogenność czasowa to jednoczesne występowanie obszarów z niewielkimi zmianami struktury ECM i agregatami proliferacyjnych fibroblastów i miofibroblastów, sąsiadujących z obszarami intensywnego włóknienia zbudowanego z gęstego kolagenu acelularnego, co wskazuje na różne współistniejące stadia choroby. Zmiany o kształcie plastra miodu to obszary składające się z poszerzonych przestrzeni powietrznych o nieelastycznych ścianach z tkanki włóknistej pokrytej nabłonkiem. Biorąc pod uwagę te przesłanki, jasne jest, w jaki sposób właściwości mechaniczne zwłókniałego płuca muszą odzwierciedlać tę heterogeniczność histologiczną.
Właściwości mechaniczne zwłókniałego płuca
Płuco jest powszechnie modelowane jako ciało elastyczne charakteryzujące się niewielkimi odkształceniami podczas inflacji. W płucach nie zwłókniałych, właściwości miąższu mogą być opisane za pomocą dwóch niezależnych modułów sprężystości, które są funkcją ciśnienia transpulmonarnego (PL). Moduł objętościowy (bulk modulus) opisuje zachowanie się płuca podczas jednorodnego rozszerzania, podczas gdy moduł ścinania (G) opisuje zachowanie się podczas niejednorodnego odkształcania. Moduł ścinania modyfikuje się w przybliżeniu liniowo w funkcji ciśnienia transpulmonarnego zgodnie z następującym równaniem:
gdzie α reprezentuje stałą proporcjonalności, która jest zmienna w zależności od gatunku ssaka.
Zależność między naprężeniem i odkształceniem określa zależność:
gdzie stała proporcjonalności Y jest modułem Younga. Naprężenie jest równą i przeciwną siłą, która powstaje w materiale sprężystym po przyłożeniu siły zewnętrznej, czyli ciśnienia transpulmonarnego (PL), podczas gdy odkształcenie jest wynikającym z tego odkształceniem w stosunku do pozycji spoczynkowej, czyli stosunkiem objętości oddechowej (VT) do końcowo-wydechowej (spoczynkowej) objętości płuc (EELV). Równanie 2 można zatem przepisać w następujący sposób:
gdzie K odpowiada elastancji właściwej (Rys. 1), współczynnikowi opisującemu właściwości sprężyste płuc, którego wartość u zdrowego człowieka wynosi około 13,5 cmH2O . Może on być interpretowany jako PL powodujący podwojenie objętości płuc w stosunku do EELV. Kiedy PL powoduje zwiększenie objętości płuc powyżej całkowitej pojemności płuc, dochodzi do rozciągnięcia włókien kolagenowych, co powoduje VILI. Dlatego naprężenie i odkształcenie są głównymi czynnikami determinującymi VILI, odpowiednio, w barotraumie i volutraumie.
Ten prosty model nie ma zastosowania w obecności poważnych zniekształceń miąższu płucnego, gdzie PL nie jest już funkcją liniowych modułów sprężystości, jak to ma miejsce we włókniejącym płucu, gdzie anatomiczne niejednorodności powodują anizotropowe zachowanie: zastosowanie PL w płucu z mozaiką właściwości mechaniczno-sprężystych ma nieprzewidywalne konsekwencje dla sprzężenia naprężenie-odkształcenie różnych obszarów płuca, z dużym zniekształceniem miąższu podczas insuflacji i w konsekwencji zwiększonym ryzykiem VILI. W płucach zwłókniałych duże siły retrakcji wynikające ze zwiększonej sztywności miąższu mogą przekładać się na zmniejszenie ogólnego odkształcenia. Niemniej jednak, biorąc pod uwagę heterogenność miąższu, strefy płuc bez zwłóknienia mogą podlegać intensywnym odkształceniom. W rzeczywistości, w obecności istotnych niejednorodności, makroskopowe parametry mechaniki płuc niekoniecznie odzwierciedlają to, co dzieje się w mikroskali, gdzie niejednorodności działają jako lokalne podnośniki naprężeń i zwiększają lokalne PL .
Teoria squishy ball lung
W zwłókniałych płucach, efekt PEEP może determinować protruzję najbardziej rozciągliwych obszarów płuc przez gęste anelastyczne kręgi tkanki włóknistej, powodując zwiększoną sztywność i ułatwiając rozpad tkanki. Efekt, który jest określany w niektórych obszarach płuc jest podobny do tego, który jest widoczny w piłkach stresowych zwanych „squishy balls” (ryc. 1 i 2). Podczas ściskania piłki squishy ball, wzrost ciśnienia wewnątrz obiektu powoduje dławienie elastycznej części ciała przez nieelastyczną siatkę oplatającą piłkę. Efektem tego jest powstawanie pęcherzyków, które wystają poza siatkę, aż do osiągnięcia granicy sprężystości. Efekt „gniotącej piłki” w niektórych obszarach płuc może być przyczyną mechanicznych niedogodności uzyskiwanych przy zastosowaniu wysokiego Pairway i PL w płucach z włóknieniem i może potwierdzać rolę statycznego odkształcenia w generowaniu VILI. Ponadto, gdy najbardziej rekrutowalne obszary są poddane wysokiej PL, następująca po tym nadmierna inflacja jest pogarszana przez mechaniczną geometrię zwłókniałego płuca, ponieważ obszary anelastyczne działają jako podnośniki naprężeń.
a Histologiczne dowody heterogeniczności przestrzennej ze względnie zachowanymi przestrzeniami pęcherzykowymi otoczonymi rozległymi obszarami zwłóknienia z licznymi ogniskami fibroblastycznymi u pacjenta z IPF. b Wygląd TK wzoru UIP u pacjenta z IPF. c Graficzny wygląd „kulki” przedstawiającej elastyczne cechy zwłókniałego płuca w pozycji spoczynkowej. d Piłka Squishy poddana działaniu ciśnienia wewnętrznego: wzrost ciśnienia wewnątrz obiektu powoduje dławienie elastycznej części ciała przez nieelastyczną siatkę, która oplata piłkę determinując niekorzystną sytuację mechaniczną podczas ekspansji
Implikacje kliniczne
Wymienione cechy patofizjologiczne i histologiczne AE-ILD mają implikacje dla stosowania MV, miareczkowania PEEP i monitorowania oddechowego.
Wentylacja mechaniczna a wyniki kliniczne u pacjentów z AE-ILD
Ochronna MV o małej objętości oddechowej jest powszechnie uznawana za kamień węgielny w leczeniu pacjentów z ARDS, natomiast u pacjentów z AE-ILD przyjmowanych na OIT badania nie ustaliły jeszcze najlepszej strategii wentylacyjnej. Jak przedstawiono powyżej, pacjenci otrzymujący MV z powodu AE-IPF mają poważne zmiany w mechanice oddechowej ze wzrostem elastyczności układu oddechowego, głównie z powodu nieprawidłowej elastyczności płuc, podczas gdy elastancja ściany klatki piersiowej może być prawidłowa (Tabela 1) . Na podstawie koncepcji zaczerpniętych z badań fizjologicznych eksperci zalecają utrzymywanie statycznego PL przy wdechu poniżej 15-20 cmH2O w jednorodnym i poniżej 10-12 cmH2O w niejednorodnym miąższu płuc, takim jak w ARDS.
Choć kilka badań wskazuje, że u pacjentów z IPF konieczność MV wiąże się z wysoką śmiertelnością, niewiele wiadomo na temat prognostycznego wpływu MV w ILD innych niż IPF . W niedawno przeprowadzonym badaniu kohortowym pacjentów z ILD o różnej etiologii, hospitalizowanych z powodu ostrej niewydolności oddechowej, przeżycie 60 miesięcy było porównywalne u pacjentów z IPF i bez IPF, a przyjęcie na OIT i zastosowanie MV były jedynymi niezależnymi predyktorami zgonu wewnątrzszpitalnego. Niemniej jednak, gdy pacjenci z AE-ILD o różnej etiologii otrzymują MV, obecność nadciśnienia płucnego i dowody na rozproszone włóknienie w tomografii komputerowej wiążą się z gorszym rokowaniem, podczas gdy radiologiczne rozszerzenie włóknienia płuc jest bezpośrednio skorelowane z gorszą mechaniką oddechową i zwiększoną śmiertelnością .
Co ciekawe, w serii przypadków wentylowanych mechanicznie pacjentów ze śródmiąższowym zapaleniem płuc z cechami autoimmunologicznymi, śmiertelność była niższa w porównaniu z pacjentami z ARDS o znanej przyczynie . Dane te mogą brzmieć zaskakująco, ale mogą być związane z osobliwymi wzorcami radiologicznymi odnotowanymi w tej serii, ponieważ żaden z pacjentów nie prezentował wzorca UIP w tomografii komputerowej, podczas gdy dominowały objawy zapalnej choroby pęcherzyków płucnych i zmętnienia szkliste. Obserwacje te sugerują, że rokowanie u chorych z ILD w SN jest związane raczej z rozległością włóknienia płuc i obecnością obrazu UIP w tomografii komputerowej niż z etiologią ILD.
Effects of PEEP in AE-ILD
W ARDS ochrona płuc jest zapewniana przy użyciu niskich objętości oddechowych, niskiego plateau ciśnienia transpulmonarnego i ciśnienia napędowego, ale także dodatniego ciśnienia końcowo-wydechowego (PEEP) na poziomie wystarczającym do utrzymania natlenienia przy jednoczesnym zapobieganiu otwierania-zamykania pęcherzyków płucnych powodującego naprężenia ścinające w całym cyklu oddechowym. W badaniach klinicznych w ARDS badano wpływ strategii otwartego płuca, polegającej na stosowaniu poziomów PEEP wyższych niż ściśle wymagane do utrzymania akceptowalnego utlenowania, często w połączeniu z manewrami rekrutacyjnymi w celu maksymalnego napowietrzenia płuc. W badaniach tych nie udało się wykazać wyraźnych korzyści w zakresie wyników w porównaniu z wentylacją przy niższych poziomach PEEP. Co więcej, agresywna strategia rekrutacji zastosowana w jednym z badań spowodowała nawet wzrost śmiertelności. Niektórzy autorzy zaczęli sugerować, że ciśnienia w płucach, w tym PEEP, powinny być minimalizowane w celu zmniejszenia VILI u pacjentów z uszkodzonymi i nieuszkodzonymi płucami; koncepcje te wydają się być obiecujące również dla zwłókniałych płuc, gdzie podatność na VILI jest szczególnie wysoka.
Co ciekawe, u pacjentów z zwłókniałym płucem i nałożoną DAD, dane retrospektywne wykazały związek między wyższymi poziomami PEEP a śmiertelnością. W porównaniu z ARDS, fizjologia MV u pacjentów z IPF jest znacznie mniej znana i nie jest jasne, czy dochodzi do otwierania i zamykania pęcherzyków płucnych podczas oddychania oddechowego, jak również jaka jest dokładnie rola PEEP w rekrutacji pęcherzyków płucnych.
Monitorowanie PL poprzez ocenę ciśnienia przełykowego zostało zaproponowane w celu identyfikacji pacjentów z regionalnym zapadaniem się pęcherzyków płucnych pod koniec wydechu, sugerowanym przez ujemne końcowo-wydechowe PL. Badania fizjologiczne potwierdziły, że PL oceniane za pomocą manometrii przełykowej odzwierciedla regionalne PL zależnych obszarów płuc, w których dominuje niedodma. Miareczkowanie PEEP w celu uzyskania dodatniego PL na końcu wydechu maksymalizuje rekrutację płuc i poprawia mechanikę oddychania oraz utlenowanie w ARDS, ale nie poprawiło przeżywalności w ARDS w porównaniu z empirycznym wysokim PEEP. Ta szczególna technika jest jedną z metod proponowanych w celu osiągnięcia „otwartego podejścia do płuc”. Jednakże, pomimo dziesięcioleci intensywnych badań klinicznych w ARDS, strategie wentylacyjne mające na celu osiągnięcie „otwartego płuca” (otworzyć płuco i utrzymać je w stanie otwartym) przy użyciu PEEP nie zdołały przełożyć tych wyników na warunki kliniczne, a niektórzy autorzy zaproponowali strategię „odpoczynku płuc” (zamknąć płuco i utrzymać je w stanie spoczynku).
Pomimo braku danych fizjologicznych u chorych na AE-ILD, można przypuszczać, że wydechowa derekrutacja występuje w obszarach miąższu oszczędzonych przed włóknieniem, z zachowaną elastycznością. Pomimo możliwej roli przyrostu PEEP w rekrutacji tych obszarów, odnotowany związek między wyższymi poziomami PEEP a śmiertelnością w AE-ILD wskazuje na krytyczną rolę odkształcenia statycznego w określaniu VILI u pacjentów z włókniejącymi płucami i może sugerować, że ograniczenie ciśnienia w drogach oddechowych, w tym PEEP, mogłoby być preferowane.
.