Zatrucie paracetamolem

Synonimy: zatrucie acetaminofenem

Kontekst

Paracetamol jest powszechnie dostępny i występuje od lat 50-tych XX wieku. Jest on powszechnie przepisywany i tani do kupienia bez recepty, co czyni go częstym lekiem przyjmowanym w nadmiernych dawkach. Jest to bardzo przydatny środek przeciwbólowy (sam lub w połączeniu), a także przeciwgorączkowy. Zwykle występuje w postaci tabletek 500 mg, ale często jest łączony z innymi składnikami aktywnymi w różnych preparatach.

W Wielkiej Brytanii jest jednym z najczęstszych czynników celowego samookaleczenia. W Anglii i Walii w 2016 r. odnotowano 219 zgonów z powodu zatrucia paracetamolem i jego związkami. Stanowi to wzrost o 11% w stosunku do roku poprzedniego. W badaniu przeprowadzonym przez angielskich lekarzy pierwszego kontaktu, paracetamol był najczęstszym środkiem samookaleczenia wśród osób w wieku od 10 do 24 lat. Zatrucie paracetamolem jest najczęstszą przyczyną ostrej niewydolności wątroby (ALF).

Aby zmniejszyć częstość przedawkowania paracetamolu, w 1998 roku w Wielkiej Brytanii uchwalono przepisy ograniczające liczbę tabletek, które można kupić podczas jednego zakupu: 16 tabletek obecnie (do 32 tabletek w aptekach). Ponadto paracetamol był dostarczany w opakowaniach typu blister, przez co uzyskanie rzeczywistych tabletek trwało dłużej.

Ograniczenie wielkości opakowań zmniejszyło wielkość przedawkowań oraz liczbę zgonów i przeszczepów wątroby w Anglii i Walii, ale nie w Szkocji. Niektórzy autorzy zakwestionowali jednak ten spadek.

Należy pamiętać, że paracetamol stosowany w stężeniach terapeutycznych jest zwykle bezpieczny i skuteczny. Jednakże, przyjmowanie >100mg/kg lub >4 g dziennie przez kilka dni powoduje hepatotoksyczność.

Przedawkowanie paracetamolu może wystąpić umyślnie i przypadkowo – to ostatnie z powodu dużej liczby produktów łączonych dostępnych bez recepty. Częste są również przypadki przypadkowego zatrucia u dzieci.

Toksyczność

Jeszcze paracetamol może powodować poważne lub śmiertelne działania niepożądane przy dawce około 150 mg/kg u wielu dorosłych. Istnieje znaczna zmienność między pacjentami, która zależy od wieku, stanu zdrowia i substancji przyjmowanych razem z paracetamolem.

Poziom ten jest wyższy u małych dzieci.

Istnieje teoretyczny argument za zwiększonym ryzykiem przy indukcji enzymów lub niskich rezerwach glutationu. Istnieją doniesienia o przypadkach osób z przewlekłym alkoholizmem przyjmujących stosunkowo niewielkie przedawkowania lub nawet terapeutyczne dawki paracetamolu, u których rozwija się niewydolność wątroby. Jednak dokładna analiza tych opisów przypadków wskazuje na pewne niespójności i sugeruje, że nie jest jasne, czy wszystkie one dostarczają istotnych dowodów na poparcie tej hipotezy. W jednym z przeglądów literatury stwierdzono, że istnieje niewiele dobrej jakości dowodów klinicznych sugerujących, że jakiekolwiek grupy osób są bardziej narażone na ryzyko uszkodzenia wątroby niż inne.

Patofizjologia

Po przyjęciu doustnym paracetamol jest dobrze wchłaniany z żołądka i jelita cienkiego. Osiąga szczytowe stężenie w osoczu w ciągu jednej godziny, ale może to być 30 minut, jeśli jest przyjmowany w postaci płynnej lub szybko wchłanianej. Jest on głównie inaktywowany przez wątrobę poprzez sprzęganie prowadzące do powstania dwóch metabolitów: glukuronidu lub siarczanu. Jest on następnie wydalany z moczem.

• Przy przedawkowaniu koniugacja w wątrobie ulega osłabieniu, co powoduje, że paracetamol jest metabolizowany na drodze alternatywnej.
• W wyniku tego powstaje toksyczny metabolit, imina N-acetylo-p-benzochinonu (NAPQI), która sama jest inaktywowana przez glutation, szybko zapobiegając wszelkim szkodom.
• Gdy zasoby glutationu zostaną uszczuplone do poziomu poniżej około 30%, NAPQI reaguje z nukleofilowymi aspektami komórki, prowadząc do martwicy. Martwica występuje w wątrobie i w kanalikach nerkowych.

Uważa się, że toksyczność jest zwiększona u pacjentów z indukcją układu P450 przez leki takie jak ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, karbamazepina i alkohol. Może to wystąpić u pacjentów z małą rezerwą glutationu, jako produkt:

• zmienności genetycznej.
• HIV-dodatniego statusu.
• niedożywienia.
• choroby wątroby związanej z alkoholem lub innej.

Jednakże ostatnie prace rzuciły cień wątpliwości, czy indukcja układu P450 ma jakikolwiek wpływ na toksyczność paracetamolu.

Pacjenci pediatryczni (poniżej 5 roku życia) wydają się radzić sobie lepiej po zatruciu paracetamolem, być może z powodu większej zdolności do koniugacji z siarczanami, zwiększonej detoksykacji NAPQI lub większych zapasów glutationu. Nie należy jednak zakładać, że leczenie u dzieci powinno być inne niż u dorosłych, ponieważ żadne kontrolowane badania nie potwierdzają alternatywnej terapii pediatrycznej.

Charakterystyka kliniczna

• Często pacjenci są bezobjawowi przez pierwsze 24 godziny lub mają niespecyficzne objawy brzuszne (takie jak nudności i wymioty).
• Martwica wątroby zaczyna się rozwijać po 24 godzinach (podwyższone stężenie transaminaz, ból w prawym górnym kwadrancie i żółtaczka) i może przejść w ostrą niewydolność wątroby.
• U pacjentów może również wystąpić:
  • Encefalopatia.
  • Oliguria.
  • Hipoglikemia.
  • Niewydolność nerek – zwykle występuje około trzeciej doby.
  • Kwasica mleczanowa.

Ocena

Historia

• Liczba tabletek, skład, wszelkie tabletki stosowane jednocześnie (uwzględnić leki ziołowe jako substancje, takie jak ziele dziurawca – induktor enzymów).
• Czas przedawkowania.
• Ryzyko samobójstwa – czy pozostawiono notatkę?
• Czy przyjmowano alkohol. Ostre spożycie alkoholu może hamować enzymy wątrobowe i zmniejszać produkcję toksyny NAPQI, podczas gdy przewlekły alkoholizm może ją zwiększać (chociaż baza dowodowa potwierdzająca te obawy jest raczej teoretyczna niż oparta na doświadczeniu).

Badanie

• Zazwyczaj niewiele można znaleźć, dopóki u pacjenta nie rozwinie się ALF.
• Jeśli rozwinie się ALF, można zaobserwować następujące objawy: żółtaczkę, płat wątrobowy, encefalopatię i tkliwą hepatomegalię.

Dochodzenia

• Poziom paracetamolu: należy oznaczyć poziom paracetamolu cztery godziny po spożyciu lub natychmiast po przybyciu pacjenta, jeśli:
• Czas przedawkowania jest dłuższy niż cztery godziny.
• Przedawkowanie rozłożone w czasie (w przypadku przedawkowania rozłożonego w czasie poziom nie jest możliwy do interpretacji, z wyjątkiem potwierdzenia spożycia).
• U&E, kreatynina – w celu poszukiwania niewydolności nerek i uzyskania wartości wyjściowej.
• LFT: może być prawidłowa, jeśli pacjent zgłasza się wcześnie, ale może wzrosnąć do ALT >1000 IU/L. Jest to poziom enzymu wskazujący na hepatotoksyczność.
• Glukoza: w martwicy wątroby często występuje hipoglikemia – należy co godzinę kontrolować stężenie glukozy we krwi włośniczkowej.
• Krzepliwość: czas protrombinowy jest najlepszym wskaźnikiem ciężkości niewydolności wątroby, a INR należy kontrolować co 12 godzin.
• Gazometria krwi tętniczej: kwasica może wystąpić na bardzo wczesnym etapie, nawet jeśli pacjent jest bezobjawowy. Występuje ona nawet u 10% pacjentów z ALF.
• FBC i stężenie salicylanów nie są rutynowo wymagane.

Trwające badania sprawdzają wykorzystanie biomarkerów toksyczności w celu dokładniejszego przewidywania przedawkowania paracetamolu, aby przezwyciężyć zależność od informacji o czasie od spożycia i dawce początkowej (które są często uzyskiwane od pacjenta lub osób trzecich i mogą być bardzo niedokładne).

Zarządzanie

Postępowanie natychmiastowe u osoby, która przyjęła potencjalnie toksyczną dawkę substancji w ciągu poprzedniej godziny, omówiono w oddzielnym artykule Ostre zatrucia – środki ogólne.

Agencja Regulacyjna ds. Leków i Produktów Ochrony Zdrowia (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, MHRA) zmieniła wytyczne dotyczące postępowania w przypadku przedawkowania paracetamolu we wrześniu 2012 roku. Są one znacznie uproszczone i zawierają uaktualniony, jednoliniowy nomogram.

Należy zauważyć, że ten nomogram jest ultrakonserwatywny i że brak jest międzynarodowego konsensusu w sprawie postępowania w przypadku przedawkowania paracetamolu.

Wszyscy pacjenci, u których czasowe stężenie paracetamolu w osoczu wykreśla się na lub powyżej linii poprowadzonej między 100 mg/l w 4 godzinie i 15 mg/l w 15 godzinie po spożyciu, powinni otrzymać acetylocysteinę. Jest to niezależne od wszelkich czynników ryzyka hepatotoksyczności.

Jeśli istnieje jakakolwiek wątpliwość co do czasu spożycia (w tym przedawkowania rozłożonego w czasie na godzinę lub dłużej), acetylocysteina powinna być podana bezzwłocznie. Nie ma potrzeby odwoływania się do nomogramu leczenia.

Zatrucie paracetamolem związane z paracetamolem o zmodyfikowanym uwalnianiu, paracetamolem podawanym dożylnie, dużymi dawkami paracetamolu (>1 g/kg) i przedawkowaniem wielu leków należy omówić z ekspertem w dziedzinie toksykologii, gdy tylko jest to możliwe.

W przypadku wystąpienia piorunującej niewydolności wątroby należy skierować pacjenta na oddział intensywnej terapii – osoby leczone N-acetylocysteiną (NAC) do zespołu medycznego, a wszystkie osoby popełniające samobójstwo do zespołu psychiatrycznego.

Leczenie N-acetylocysteiną

Uważa się, że NAC działa poprzez szereg mechanizmów ochronnych. Działa jako prekursor glutationu, promując normalną koniugację wszelkich pozostałości paracetamolu, a także dostarcza tiole, które działają jako przeciwutleniacze. Jest on praktycznie w 100% skuteczny w zapobieganiu uszkodzeniom wątroby, jeśli zostanie podany w ciągu ośmiu godzin od spożycia. Po upływie ośmiu godzin skuteczność gwałtownie spada.

Trzy kolejne wlewy dożylne należy podać w następujący sposób:

Nie ma obecnie specyficznych przeciwwskazań do stosowania acetylocysteiny. Nawet jeśli wystąpi zgłoszona wcześniej reakcja, korzyści z leczenia przewyższają ryzyko.

Dostępne są specyficzne tabele dawkowania zależne od masy ciała, którymi może kierować się pracownik służby zdrowia. Dzieci otrzymują takie same dawki i leczenie jak dorośli, ale ze zmniejszoną ilością płynów podawanych dożylnie, ponieważ przeciążenie płynami stanowi potencjalne ryzyko.

Pełny kurs leczenia obejmuje trzy kolejne dawki, podawane kolejno, bez przerwy między infuzjami.

Leczenie zwykle kontynuuje się przez okres, w którym rozpoczęto podawanie NAC, niezależnie od stężenia leku w osoczu. Zwykle trwa to 24 godziny. NAC może być przerwana, jeśli została rozpoczęta przed wykonaniem odpowiedniego poziomu paracetamolu, jeśli poziom jest poniżej linii leczenia (gdy nomogram jest ważny), a pacjent ma prawidłowe LFT i jest bezobjawowy. NAC jest zwykle kontynuowana, jeśli badania krwi są nadal znacząco nieprawidłowe po pierwszym kursie. Dawka zależy od lokalnych protokołów, ale często jest równa dawce z trzeciego (ostatniego podanego) worka.

Przed wypisem rozsądnie jest ponownie sprawdzić INR, testy nerkowe i LFT. Pacjentom należy zalecić powrót, jeśli po wypisie wystąpią wymioty.

Późna prezentacja

Leczenie pacjentów zgłaszających się po upływie ponad 24 godzin od spożycia jest kontrowersyjne. Postępowanie jest szczegółowo opisane w bazie danych Toxbase® i jest podobne do postępowania w okresie od 8 do 24 godzin po przedawkowaniu.

• Pomiar INR, kreatyniny, ALT i równowagi kwasowo-zasadowej lub wodorowęglanów we krwi żylnej.
• Jeśli którakolwiek z tych wartości jest nieprawidłowa, należy skontaktować się z najbliższym Krajowym Centrum Informacji o Truciznach (0870 600 6266).

NB: stężenie paracetamolu w osoczu >24 godziny po przedawkowaniu prawdopodobnie będzie poniżej granicy wykrywalności, nawet po znacznym przedawkowaniu. Mierzalne stężenie paracetamolu po upływie ponad 24 godzin od spożycia wskazuje albo na bardzo duże przedawkowanie, albo sugeruje pomyłkę w czasie spożycia, albo przedawkowanie rozłożone w czasie. Pacjentom, u których wykryto paracetamol, należy zwykle podać pełny kurs leczenia przeciwdepresyjnego.

Przedawkowanie paracetamolu w ciąży

Paracetamol jest najczęściej przyjmowanym lekiem w przedawkowaniu w ciąży. Powstające toksyczne metabolity mogą przekraczać łożysko i prowadzić do martwicy komórek wątroby matki i płodu.

NAC może wiązać toksyczne metabolity w krążeniu matki i płodu, gdy przekracza łożysko. NAC wydaje się być bezpieczna w czasie ciąży i dlatego powinna być podawana.

Kryteria skierowania do oddziału specjalistycznego

• Encefalopatia lub podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe (ICP). Objawy obrzęku OUN obejmują ciśnienie tętnicze >160/90 mm Hg (utrzymujące się) lub krótkotrwałe wzrosty (ciśnienie skurczowe >200 mm Hg), bradykardię, postawę zgarbioną, skurcze mięśni prostowników i słabe reakcje źrenic. Pomocne może być monitorowanie ICP.
• INR >2,0 w 48 godzinie lub przed 48 godziną lub >3,5 w 72 godzinie lub przed 72 godziną (dlatego należy mierzyć INR co 12 godzin). Szczytowe podwyższenie występuje około 72-96 godziny. LFT nie są dobrymi markerami śmierci hepatocytów.
• Zaburzenia czynności nerek (kreatynina >200 μmol/l). Monitorować przepływ moczu i dobowe U&E oraz kreatyninę w surowicy (stosować hemodializę, jeśli >400 μmol/L).
• Zaburzenia pH krwi <7,3 (kwasica mleczanowa prowadzi do niedotlenienia tkanek).
• Skurczowe ciśnienie tętnicze <80 mm Hg pomimo odpowiedniej resuscytacji płynami.
• Hipoglikemia.
• Kwasica metaboliczna (pH <7,3 lub wodorowęglany <18 mmol/l).

Prognoza

Śmiertelność z powodu ciężkiej niewydolności wątroby wynosi <5% przy dobrej opiece wspomagającej.

Chociaż przeszczepienie wątroby ma jedynie ograniczone zastosowanie, pacjentów należy identyfikować jak najwcześniej, najlepiej w drugiej dobie. Aktualne dane wskazują na złe rokowanie, jeśli:

• Nie występuje pH tętnicze <7,30 (stężenie jonów wodorowych >50 nmol/l) w drugiej dobie po przedawkowaniu lub po niej (stwierdzane w ~70% przypadków o złym rokowaniu).
• Połączenie czasu protrombinowego dłuższego niż 100 sekund (INR >6.5), kreatyniny w osoczu >300 μmol/l i encefalopatii wątrobowej stopnia 3. lub 4. (tylko 17% wskaźnik przeżycia).
• Wydłużenie czasu protrombinowego między trzecią a czwartą dobą po przedawkowaniu.

Przeszczep wątroby jest prawdopodobnie przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim niedociśnieniem, ciężkim obrzękiem mózgu i poważnym zakażeniem.

.