Pierwotny zespół hiperchylomikronemii lub hiperlipoproteinemia typu 1 (HLP-1) według klasyfikacji Fredricksona jest zaburzeniem genetycznym charakteryzującym się znacznie zwiększonym stężeniem triglicerydów i chylomikronów we krwi, co powoduje wysokie ryzyko zapalenia trzustki i innych powikłań.1 Zespół ten jest spowodowany mutacjami w genie kodującym enzym lipazę lipoproteinową (LPL) lub, rzadziej, mutacjami w genach kodujących inne białka niezbędne do funkcjonowania LPL.2 Chorobę rozpoznaje się zwykle w dzieciństwie,1 w wieku, w którym stosowanie leków obniżających stężenie lipidów jest kontrowersyjne.
Prezentujemy przypadek trzyletniej dziewczynki bez wywiadu rodzinnego w kierunku pokrewieństwa lub pierwotnej hiperlipidemii, która została skierowana z powodu ciężkiej hipertriglicerydemii (8492mg/dL) i hipercholesterolemii (584mg/dL) mierzonych w wieku 2 lat i 10 miesięcy. W badaniu przedmiotowym stwierdzono 17 kg masy ciała, wzrost 98 cm, wskaźnik masy ciała 17,7 kg/m2 (pomiędzy 90. a 97. percentylem). Na twarzy, ramionach, pośladkach oraz kończynach górnych i dolnych występowały ropne ksantomy. W badaniu dna oka stwierdzono lipemię retinalis, a badanie palpacyjne jamy brzusznej ujawniło hepatomegalię bez splenomegalii. Powtórne badania profilu lipidowego wykazały mleczne osocze zawierające 475mg/dl cholesterolu całkowitego, 4727mg/dl triglicerydów i 32mg/dl cholesterolu HDL. Elektroforeza lipoproteinowa wykazała znaczne podwyższenie stężenia jedynie chylomikronów. Badanie morfologii krwi wykazało niedokrwistość normochromiczną, normocytarną (10,2g/dl). Badanie USG jamy brzusznej potwierdziło hepatomegalię.
Na podstawie objawów klinicznych i danych z badań dodatkowych u pacjentki rozpoznano HLP-1 i zalecono dietę niskotłuszczową (18g/dobę) oraz dodatek średniołańcuchowych trójglicerydów (30ml/dobę w sałatkach). Pomimo tego, pacjent został ponownie przyjęty po dwóch miesiącach leczenia z powodu bólu brzucha, a badania wykazały poziom triglicerydów 3273mg/dL. Nie stwierdzono podwyższonego poziomu enzymów wątrobowych ani amylazy. W związku z utrzymującą się hipertriglicerydemią pacjentce przepisano ciprofibrat w dawce 50 mg dziennie po kolacji, uzyskując znaczną poprawę kliniczną po czterech miesiącach leczenia. Poziomy lipidów przedstawiały się następująco: 191mg/dl cholesterolu całkowitego, 169mg/dl triglicerydów, 44mg/dl cholesterolu HDL i 112mg/dl cholesterolu LDL. Poziom transaminaz i fosfokinazy kreatynowej nie był podwyższony.
Analiza genetyczna nie wykazała zmian w sekwencji genów apolipoproteiny C-II (APOC2), apolipoproteiny A-V (APOA5) i GPIHBP1 (białko transportujące LPL do naczyń włosowatych, które służy jako platforma dla hydrolizy chylomikronów, w której pośredniczy ten enzym). Analiza genu LPL (LPL) wykazała wariant promotora 1-281C??T, który nie był związany z żadną mutacją.
Po dwóch latach leczenia ciprofibratem u pacjentki nie wystąpiły nowe epizody bólu brzucha ani nowe wykwity ksantomatyczne. Poziom lipidów w ostatniej ocenie obejmował 212mg/dl cholesterolu całkowitego, 307mg/dl triglicerydów, 112mg/dl LDL i 37mg/dl HDL.
W przypadku dzieci, hipertriglicerydemia jest definiowana jako poziom triglicerydów w osoczu powyżej 95 percentyla dla wieku i płci, a HLP-1 jest najlepszym przykładem ciężkiej hipertriglicerydemii.3 HLP-1 jest zaburzeniem dziedziczonym w sposób autosomalny recesywny, dlatego wymagane jest badanie przesiewowe krewnych pierwszego stopnia. Nasza pacjentka nie miała jednak rodzeństwa, a u jej rodziców nie stwierdzono zmian w profilu lipidowym. Należy zaznaczyć, że wariant promotora 1-281C??T w genie LPL nie był opisywany w literaturze, ale nie mógł być przyczyną hipertriglicerydemii stwierdzonej u pacjentki, ponieważ nie powoduje zmian w sekwencji aminokwasowej, a zatem nie upośledza funkcji LPL. W związku z tym Surendran i wsp.2 wykazali u 86 osób z ciężką postacią hipertriglicerydemii, że wspólne warianty w LPL i APOA5 znaleziono w 26% przypadków, a w 21% nie znaleziono żadnej mutacji. Dane te otwierają nowe możliwości badań nad nowymi genami kandydującymi regulującymi metabolizm triglicerydów. Nie istnieje związek między genotypem a fenotypem, ale u kobiet z HLP-1 często występuje niedokrwistość,4 co stwierdzono również u naszej pacjentki.
Podstawowe leczenie polega na ograniczeniu tłuszczów w diecie do nie więcej niż 20g/dobę5; u tej pacjentki pediatrycznej przestrzeganie diety było jednak słabe z powodu jej niskiej smakowitości. Zaleca się również stosowanie średniołańcuchowych triglicerydów, ponieważ dostają się one do krwiobiegu bez wchodzenia w skład chylomikronów.5
Pochodne kwasu fibrynowego (fibraty) są zalecane w leczeniu hipertriglicerydemii. Są one agonistami receptora alfa aktywowanego przez proliferatory peroksysomów i zmniejszają stężenie triglicerydów pozakomórkowych poprzez indukcję transkrypcji genu LPL i zmniejszenie ekspresji genu apolipoproteiny C-III, inhibitora LPL.6 Według naszej wiedzy w piśmiennictwie nie opisano żadnego innego przypadku HLP-1 leczonego ciprofibratem. Istnieją jednak dowody na skuteczne i bezpieczne stosowanie gemfibrozilu w dawce 300 mg u dwojga dzieci z HLP-1 w wieku siedmiu i czterech lat.7 W tych przypadkach nie przeprowadzono genotypowania, ale istnieją dowody na to, że pacjenci z heterozygotyczną mutacją APOA5 odpowiednio reagują na leczenie.4 Być może zatem odpowiedź na fibraty u pacjentów z HLP-1 zależy od istnienia istotnej resztkowej aktywności LPL.
Główne działania niepożądane wynikające ze stosowania fibratów dotyczą przewodu pokarmowego. Wheeler i wsp.8 przeprowadzili prospektywne, randomizowane badanie u 14 dzieci z rodzinną hipercholesterolemią leczonych bezafibratem i stwierdzili dobrą tolerancję i brak niekorzystnego wpływu zarówno na wzrost, jak i rozwój pokwitania.
Obecnie istnieją dowody przemawiające za stosowaniem terapii genowej u pacjentów z HLP-1. Dostęp do tych nowych środków jest ograniczony, a zastosowanie terapii genowej wymaga wykrycia mutacji powodującej w genie LPL i braku masy LPL, więc nasz pacjent zostałby odrzucony jako odpowiedni kandydat. Postępowanie żywieniowe w połączeniu ze stosowaniem fibratów może być zatem skuteczną i bezpieczną opcją u dzieci z zespołem pierwotnej hiperchylomikronemii.
Konflikty interesów
Autorzy nie mają konfliktów interesów związanych z tym manuskryptem.