Keskustelu
Vähän muutakaan ohjeistusta on saanut lähes yleismaailmallisen maailmanlaajuisen hyväksynnän kuin vuoden 2014 AAP:n ohjeistus bronkioliitista . Siksi akuutin virusperäisen bronkioliitin hoitoa koskevien rekisteröityjen kliinisten tutkimusten analyysissämme oli kaksi keskeistä kysymystä: (1) Olisiko julkaisuvaje voinut vaikuttaa ohjeen suosituksiin ja (2) vaikuttiko ohje myöhempien kliinisten tutkimusten julkaisutilanteeseen?
Analyysimme ensimmäisessä osassa otettiin huomioon vain sellaiset kliiniset tutkimukset, joiden tulokset olisivat voineet olla saatavilla ennen AAP:n ohjeen valmistumista. Suuntaviivassa on suositeltu muutamia hoitovaihtoehtoja: happea (kun happisaturaatio on alle 90 %), riittävää nesteen saantia ja inhalaatiota hypertonisella suolaliuoksella. Julkaisemattomia tutkimuksia lisähapen tai nesteen saannista ei löydetty. Kaksi hypertonisen suolaliuoksen käyttöä koskevaa tutkimusta on kuitenkin valmistunut, mutta niitä ei julkaistu ennen AAP:n ohjeen julkaisemista. Suuntaviivassa annetaan heikko suositus sumutetun hypertonisen keittosuolaliuoksen antamisesta keuhkoputkentulehduksen vuoksi sairaalahoitoon otetuille imeväisille ja lapsille, mutta siinä ei suositella sen käyttöä päivystysosastolla (ED). Yhdessä julkaisemattomassa tutkimuksessa verrattiin bronkioliitin vuoksi päivystyspoliklinikalle tulleiden imeväisten sairaalahoitojaksoja sinä vuonna, jolloin nebulisoitua hypertonista keittosuolaliuosta käytettiin, ja kahtena edellisenä vuonna, jolloin nebulisoitua hypertonista keittosuolaliuosta ei ollut käytetty, yhdessä keskuksessa Ranskassa (NCT01460524). Pelkästään tähän tutkimukseen osallistui 2580 potilasta, mikä on noin 10 prosenttia enemmän kuin AAP:n ohjeessa analysoitujen 14 tutkimuksen kaikkien potilaiden (2294) yhteenlaskettu määrä. Tämän tutkimuksen tulokset ovat siis saattaneet hyvinkin vaikuttaa suosituksiin hypertonisen keittosuolaliuoksen käytöstä päivystyspoliklinikalla. Toisessa julkaisemattomassa kliinisessä tutkimuksessa (NCT01238848) tutkittiin hypertonisen keittosuolaliuoksen ja normaalin keittosuolaliuoksen vaikutuksia yhdessä albuterolin kanssa 82 lapsella, jotka olivat jo sairaalahoidossa keskivaikean keuhkoputkentulehduksen vuoksi. On epätodennäköistä, että tämä tutkimus olisi vaikuttanut AAP:n suosituksiin.
AAP:n ohjeessa neuvotaan nimenomaisesti välttämään erilaisia muita hoitotoimenpiteitä: keuhkoputkia laajentavia lääkkeitä (albuterolia tai salbutamolia), antibiootteja, adrenaliinia, steroideja ja rintakehän fysioterapiaa. Analyysissämme emme löytäneet julkaisemattomia tutkimuksia keuhkoputkia laajentavien lääkkeiden tai antibioottien käytöstä. Yhdessä julkaisemattomassa kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 82 henkilöä (NCT00435994), tutkittiin VEGF:n tuotantoa nenähuuhtelusta adrenaliini-inhalaation jälkeen keuhkoputkentulehdusta sairastavilla imeväisillä ja terveillä kontrolleilla. Näin ollen tämän tutkimuksen julkaistut tulokset eivät olisi vaikuttaneet ohjeeseen. Löysimme yhden julkaisemattoman, 94 potilasta käsittävän tutkimuksen steroidien käytöstä akuutissa bronkioliitissa (NCT02571517). Tässä tutkimuksessa lapset, jotka olivat joutuneet sairaalahoitoon keskivaikean tai vaikean bronkioliitin vuoksi, saivat suonensisäisesti metyyliprednisolonia ja/tai suun kautta otettavaa prednisolonia seitsemän päivän ajan. Useita kliinisiä päätetapahtumia (taudin vaikeusaste, rintakehän röntgenkuvat, PICU:lle ottaminen, mekaanisen ventilaation tarve) määriteltiin ensisijaisiksi ja toissijaisiksi päätetapahtumiksi seitsemäntenä päivänä. Mielenkiintoista on, että AAP:n ohjeessa keskitytään sairaalahoitoon pääsyn määrään steroidien käytön osalta, mutta siinä ei anneta näyttöä tehokkuuden puutteesta bronkioliitin vuoksi jo sairaalahoitoon joutuneilla lapsilla. Näin ollen tämän julkaisemattoman tutkimuksen tulokset ovat saattaneet vaikuttaa virallisiin suosituksiin. Useiden ohjeen suositusten tueksi on esitetty heikkolaatuista näyttöä, esimerkiksi suositus olla antamatta lisähappea, jos SpO2 >90 % (asiantuntijalausunto; näytön laatu D). Monilla keuhkoputkentulehdusta sairastavilla lapsilla on sairaalasta kotiutuessaan alhaisempi SpO2-arvo kuin terveillä vertailulapsilla ja kohonnut hapen kyllästymisindeksi unen aikana . Lievän yöllisen ja erityisesti ajoittaisen hypoksemian patofysiologisia ja kliinisiä seurauksia ei tunneta, joten lisätutkimuksia tarvitaan.
On olemassa myös bronkioliitin hoitomuotoja, joita koskevat kliiniset tutkimukset on lueteltu rekisterissä, mutta joita ei käsitellä ohjeessa. Montelukasti mainitaan liitteessä 1 MedLine-hakusanana, mutta sen käyttöä ei käsitellä tekstissä. Kliinisten tutkimusten tietokannassa on lueteltu yhteensä kuusi montelukastia keuhkoputkentulehduksessa koskevaa tutkimusta, joista kahdessa tutkittiin vain farmakokinetiikkaa. Lopuista neljästä kliinisestä tutkimuksesta kaksi on julkaistu. Pienessä tutkimuksessa, johon osallistui 53 henkilöä, montelukastista ei todettu olevan hyötyä akuuttia tautia sairastavilla potilailla . Toisessa monikeskustutkimuksessa, johon osallistui 1125 henkilöä, keskityttiin RSV:n jälkeiseen bronkioliittiin 24 viikon seuranta-aikana . Myöskään tässä tutkimuksessa ei havaittu montelukastin suotuisia vaikutuksia. Toisaalta tunnistimme kaksi julkaisematonta satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta montelukastin käytöstä akuutissa bronkioliitissa, ja molemmissa oli merkittävä määrä osallistujia (NCT01370187: n = 146; NCT00863317: n = 141). Voidaan spekuloida, että AAP olisi suositellut montelukastia vastaan ohjeessa, jos näiden kahden julkaisemattoman tutkimuksen tulokset olisivat tulleet samaan lopputulokseen kuin julkaistut tutkimukset.
Viimeiseksi analysoimme tietokannan selvittääksemme, oliko AAP:n ohje mahdollisesti vaikuttanut akuuttia bronkioliittia sairastavia lapsia koskevien kliinisten tutkimusten julkaisutilanteeseen. Oli vaikuttavaa, että julkaisemattomien tutkimusten määrä kaksinkertaistui ohjeen julkaisemisen jälkeen. Vuoden 2014 jälkeen valmistuneista julkaisemattomista tutkimuksista neljä koski sumutetun hypertonisen suolaliuoksen käyttöä (NCT02538458, NCT02233985, NCT03143231, NCT03614273). On todennäköistä, että kun otetaan huomioon ohjeen vähintäänkin heikko suositus käyttää sitä sairaalahoidossa olevilla potilailla, positiivisiin tuloksiin liittyy julkaisuharha. Toisin sanoen pelkkä virallisten suositusten vahvistaminen ei ehkä ole ollut julkaisemisen arvoista. Sama saattaa päteä myös kahteen muuhun julkaisemattomaan tutkimukseen, jotka koskivat hypertonisen suolaliuoksen, deksametasonin ja adrenaliinin yhdistettyä käyttöä (NCT01834820) ja rintakehän fysioterapiaa (NCT02853838). Toisaalta on olemassa mahdollisia hoitomuotoja, joita saatetaan käsitellä ohjeen tarkistuksessa lähitulevaisuudessa, kuten suuren virtauksen nenäkanyylin (HFNC) käyttö. Koska on olemassa useita kliinisiä tutkimuksia, joissa on todettu HFNC:n myönteisiä vaikutuksia akuutissa bronkioliitissa , ehkä tämä motivoi päätutkijoita julkaisemaan kolmen tuoreen, vielä julkaisemattoman tutkimuksen tulokset (NCT02791711, NCT01498094, NCT02856165).
Tässä tutkimuksessa on useita rajoituksia. Emme tutkineet muita kliinisten tutkimusten tietokantoja (esim. EU-CTR tai saksalainen kliinisten tutkimusten rekisteri), koska ClinicalTrials.govia pidetään yleisesti suurimpana ja tärkeimpänä kliinisten tutkimusten rekisterinä. Vain rekisteröityjä kliinisiä tutkimuksia voitiin analysoida, koska rekisteröimättömien tutkimusten olemassaolo ei ollut meille avointa. Jotta vältettäisiin se, että kliininen tutkimus luokiteltaisiin virheellisesti julkaisemattomaksi, teimme semanttisen kirjallisuushaun PubMed- ja GoogleScholar-tietokannoissa ja otimme yhteyttä tutkijoihin ja sponsoreihin. Oletimme, että ClinicalTrials.gov-sivustolle toimitetut tiedot olivat tarkkoja ja täydellisiä FDAAA:n edellyttämällä tavalla. Emme vertailleet, olivatko tutkimuksen ennalta määritelty tilastollinen analyysisuunnitelma ja ennalta määritellyt tutkimuskysymykset yhdenmukaisia julkaistujen raporttien kanssa, koska nämä tiedot eivät olleet julkisia kaikkien tutkimusten osalta.
Johtopäätöksenä voidaan todeta, että julkaisuharha tai julkaisuvaje on kliinisen tieteen kaikkialle levinnyt ongelma. Yhä useammin tutkimustuloksia ei raportoida ajoissa tai niitä ei julkaista lainkaan. Akuutin virusperäisen bronkioliitin hoito on lastenlääkäreiden tärkeä tehtävä talvikaudella, ja sitä tukee erittäin arvostettu ohje, jota noudatetaan maailmanlaajuisesti. Mutta jopa tähän ohjeeseen on saattanut vaikuttaa julkaisuvaje, mikä puolestaan on saattanut lannistaa tutkijoita julkaisemaan tuloksiaan ohjeen julkaisemisen jälkeen.