Pääkirjoitus
Cantú-oireyhtymä (MIM 239850) on harvinainen, mutta tunnistettava sairaus, jolle on ominaista synnynnäinen hypertrikoosi, vastasyntyneen makrosomia, selväpiirteinen osteokondrodysplasia ja kardiomyegalia. Hypertrikoosi johtaa paksuun hiuspohjakarvoitukseen, joka ulottuu otsalle, ja vartalokarvoituksen yleiseen lisääntymiseen. Lisäksi makroksefalia ja karkeat kasvonpiirteet, kuten leveä nenäsilta, epikanttaalipoimut, leveä suu ja täyteläiset huulet, voivat viitata varastoitumishäiriöön.1-3 Noin puolet Cantún oireyhtymää sairastavista henkilöistä on syntyessään makrosomaattisia ja ödeemaattisia, kun taas lapsuusiässä heillä on tavallisesti lihaksikas ulkomuoto, jossa on vain vähän ihonalaista rasvaa.3 Vaikka tuoreemmassa kymmenen henkilön katsauksessa raportoidut luustomuutokset olivat lieviä,3 aiemmin on raportoitu paksuuntuneesta calvariumista, kapeasta rintakehästä, leveistä kylkiluista, litistyneistä tai soikeista nikamavartaloista, coxa valga -nivelkierukasta, osteopeniasta, suurentuneista välikarsinan kanavista ja pitkien luiden metafyysisestä levenemisestä.1,4 Moottorin kehittyminen on tavallisesti viivästynyttä hypotonian vuoksi, useimmilla yksilöillä on lievä puheviivästymä ja pienellä osalla yksilöistä on oppimisvaikeuksia tai älyllinen kehitysvamma. Erityisesti sydänoireita, kuten avoin ductus arteriosus, kammiohypertrofia, keuhkoverenpainetauti ja sydänpussin effuusio esiintyvät ∼80 %:ssa tapauksista.1,3
Huolimatta siitä, että Cantún oireyhtymä tunnistettiin erilliseksi kliiniseksi kokonaisuudeksi ∼30 vuotta sitten, sen perimmäistä geneettistä aiheuttajaa ei ole tähän päivään mennessä tunnistettu.5 Aluksi ehdotettiin autosomaalista resessiivistä periytymistä alkuperäisessä raportissa esiintyneiden kahden sairastuneen sisaruksen ja toisessa perheessä esiintyneen sukulaisuussuhteen perusteella.5,6 Segregaatioanalyysin avulla Robertson ym. kuitenkin osoittivat, että Cantú-oireyhtymä on todennäköisesti dominoiva häiriö.4 Lisäksi kirjallisuudessa mainituista 37 Cantú-oireyhtymän tapauksesta suurin osa on simplex-tapauksia; myös kaksi tunnettua vanhempi-lapsi-siirtymää viittaa autosomaaliseen dominoivaan periytymismalliin.1-12 Lukuun ottamatta distaalista 1p36-deletiota ja 4q26q27-duplikaatiota kahdella henkilöllä, joilla on vain lieviä fenotyyppisiä yhtäläisyyksiä Cantún oireyhtymän kanssa, Cantún oireyhtymää kliinisesti sairastavilla henkilöillä ei ole raportoitu toistuvia kromosomipoikkeavuuksia, jotka mahdollistaisivat geneettisen syyn selvittämisen.3,7,8
Cantún oireyhtymää aiheuttavan perinnöllisen syyn selvittämiseksi tutkimme 14 yksilön kohorttia, joista seitsemän oli simplex-tapauksia, ja seitsemän perinnöllisiä tapauksia. Perinnölliset tapaukset koostuivat kahdesta sisaruksesta ja heidän äidistään (henkilöt 2a, 2b ja 2c), isä-tytär -parista (henkilöt 8a ja 8b) ja sisarusparista (henkilöt 9a ja 9b). Neljässä perheessä vanhemmat olivat sukua (yksilöt 1, 5, 8b, 9a ja 9b). Näiden henkilöiden kliiniset tiedot esitetään taulukossa 1, kuvassa 1A ja kuvissa S1A ja S1B (saatavilla verkossa). Kohortista valittiin neljä eksomisekvensoitua yksilöä, jotka muistuttivat eniten Cantú ym. alun perin hahmottelemaa fenotyyppiä.5
Mutations in ABCC9 Cause Cantú Syndorme
(A) Muotokuvia Cantú-oireyhtymää sairastavista henkilöistä, joilla on ABCC9-mutaatioita, jotka on tunnistettu eksomisekvensoinnilla tai Sanger-sekvensoinnilla. Huomaa karkea kasvonpiirre, johon kuuluu leveä nenäsilta, lyhyt nenä, pitkä philtrum, leveä suu ja täyteläiset huulet.
(B) De novo ABCC9-mutaatio g.21995261G>A (c.3460C>T; p. Arg1154Trp), joka tunnistettiin sairastuneen yksilön ja hänen vanhempiensa eksomisekvensoinnilla. Ylemmässä paneelissa näkyvät lapsen (yksilö 1) seuraavan sukupolven sekvensointilukemat ja sen jälkeen isän (keskellä) ja äidin (alhaalla) lukemat.
(C) Sanger-validointi samassa kolmikossa; lapsen (yksilö 1, ylhäällä), isän (keskellä) ja äidin (alhaalla) Sanger-jäljet. Pistemutaatio (g.21995261G>A; c.3460C>T) on merkitty punaisella nuolella.
(D) Kaavamainen yleiskuvaus SUR2:sta, Cantú-oireyhtymää aiheuttavat mutaatiot kuvattu nuolella. Lyhenteet: ABC, ATP-sitovan kasettikuljettajan domeeni (punainen); TMD, ABC-transmembraanidomeeni tyyppi 1 (sininen).
(E) Mutaation hot spotin p.Arg1154 aminohappokonservaatio useilla lajeilla (ihminen, hiiri, koira, kana, seeprakala); erittäin konservoitunut arginiini on kuvattu punaisella.
Taulukko 1
Cantun oireyhtymää sairastavien henkilöiden fenotyyppi
| Kliiniset piirteet | sairastuneet henkilöt | ||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 2a | 2b | 2c | 3 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 8b | 9a | 9b | 10 |
| Sukupuoli | M | F | F | F | M | F | M | F | M | F | M | F | M | M | F | M | |||||
| Mutaatio (cDNA) | 3460C>T | 3461G>A | 3461G>A | 3461G>A | 3461G>A | 3460C>T | 3460C>T | 3128G>A | 3461G>T | 1433C>T | 1433C>T | – | – | – | |||||||
| Alteraatio (proteiini) | Arg1154Trp | Arg1154Trp | Arg1154Trp | Arg1154Trp | Alteraatio (proteiini) | ||||||||||||||||
| Alteraatio (proteiini) | Arg1154Trp | Arg1154Trp | Arg1154Gln | Arg1154Trp | Arg1154Trp | Cys1043Tyr | Arg1154Gln | Ala478Val | Ala478Val | – | – | – | |||||||||
| peritty | de novo | peritty | peritty | peritty | de novo | de novo | de novo | de novo | de novo | de novo | peritty | ||||||||||
| yhteensukuisuus | + | – | – | – | – | – | + | – | – | – | + | + | + | – | |||||||
| Eläikä arviointihetkellä | 4 m | 16 v | 10 v | 39 v | 8 v | 21 v | 3.5 m | 4.5 v | 9.8 v | 4 m | 32 v | 6 v | 4 v | 3 m | |||||||
| Alive | – | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | – | + | |||||||
| Congenital hypertrichosis | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||
| Makrosomia syntymähetkellä | + | – | + | + | – | + | – | + | – | + | + | – | – | + | |||||||
| Makrokefalia | + | + | + | + | + | + | – | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||
| ID∗ ja/tai kehitysviivästymä | – | – | – | – | + | – | + | – | – | + | – | + | + | + | |||||||
| Kasvojen piirteet | |||||||||||||||||||||
| Karkeat kasvot | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | ||||
| Epicanthalin poimut | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | – | ||||||
| Runsaat ja/tai kiharat ripset | + | + | + | + | – | + | – | + | + | + | + | – | + | + | + | ||||||
| Leveä ja/tai litteä nenäsilta | + | + | + | + | + | + | – | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||
| Pieni nenä ja/tai muurahaisnokka. sieraimet | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | – | – | – | + | ||||||
| Prominentti suu ja/tai paksut huulet | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||
| Pitkä suulakihalkiotyömaalla | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||||
| Korkea ja/tai kapea suulaki | + | + | + | + | + | – | + | + | – | – | – | + | + | + | – | ||||||
| Macroglossy | + | + | + | + | + | – | + | + | – | – | – | + | – | – | – | – | |||||
| Eteläpuolinen avopurenta | – | + | + | – | – | + | – | – | – | – | – | – | – | ||||||||
| Gingivaalinen hyperplasia | + | + | + | + | + | – | + | + | – | – | + | – | – | – | – | ||||||
| Lyhyt kaula | – | – | – | – | + | + | – | + | + | + | – | – | + | + | + | ||||||
| Sydänpiirteet | |||||||||||||||||||||
| Sydämen rakenteelliset poikkeavuudet | + | – | – | – | – | + | + | – | + | + | – | – | + | ||||||||
| Pulmory hypertensio | + | – | – | – | – | – | – | – | – | + | – | – | – | – | |||||||
| Perikardiaalinen effuusio | – | – | + | + | – | – | – | – | + | – | – | – | – | – | – | – | – | ||||
| Kardiomegalia | – | + | + | + | + | + | – | – | + | – | + | + | + | + | + | ||||||
| Hypertrofinen ja/tai dilatoiva kardiomyopatia | + | + | + | + | – | – | – | – | – | – | + | + | + | ||||||||
| Radiologiset löydökset | |||||||||||||||||||||
| Generalisoitunutta osteopeniaa | >- | – | – | – | – | + | – | + | + | + | + | ||||||||||
| Paksu calvarium | + | + | + | + | + | + | – | – | + | – | – | + | + | + | + | ||||||
| Viivästynyt luuston ikä | + | – | – | + | – | + | + | + | + | + | |||||||||||
| Vaajentunut sella turcica, pystysuora kallonpohja | – | – | – | – | – | – | – | + | – | – | – | – | – | – | + | + | + | ||||
| Kapeat hartiat | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | + | + | + | + | |||
| Karkea rintakehä | – | – | + | – | + | – | – | – | + | – | + | + | + | + | + | ||||||
| Leveät kylkiluut | – | – | + | + | – | – | + | + | + | + | + | – | – | – | + | ||||||
| Nikamavälilevyjen epäsäännöllisyys | – | – | – | – | + | – | – | + | – | – | – | + | + | – | |||||||
| Platyspondyly | + | + | – | + | – | + | + | – | – | – | – | – | – | – | – | – | + | + | – | ||
| Ovaaliset nikamavartalot | + | – | – | – | – | – | + | + | – | – | – | – | + | + | + | ||||||
| Hypoplastinen istuinluu ja häpyluut | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | + | + | – | |||||||
| Kapea obturator foramen | – | – | + | – | – | – | + | – | – | – | – | ||||||||||
| Erlenmeyer-pullo…kuin pitkät luut | + | + | + | + | + | – | – | + | – | + | + | + | – | ||||||||
| Bilateraalinen coxa valga | – | – | + | – | – | + | – | – | – | – | – | – | + | – | – | – | + | ||||
| Metafyysirepeämä enl. Medul. ca.∗ | + | + | + | + | + | – | + | – | + | + | + | + | – | ||||||||
| Transversaaliset metafyysiset nauhat | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | + | – | – | – | ||||||
| Muut piirteet | |||||||||||||||||||||
| Preaksiaalinen distaalinen falangeaalinen hypoplasia | – | – | – | – | – | + | – | – | + | – | – | – | |||||||||
| Lyhyt, leveä ensimmäinen varvas | + | – | – | – | – | – | – | – | + | + | + | + | + | + | + | + | |||||
| Umbilikaalinen tyrä | + | – | – | – | – | – | + | + | – | + | + | – | – | + | |||||||
| Pylorusstenoosi | + | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | + | ||||||
| Immuunipuutos | – | – | – | – | – | + | – | – | + | – | + | + | – | ||||||||
| Rypistynyt ja/tai löysä iho | + | – | – | – | – | – | – | – | + | – | – | + | + | + | + | – | |||||
| Syvät kämmenen rypyt | + | – | – | – | – | – | – | + | – | – | + | + | + | + | – | ||||||
| Sormityynyt | + | – | – | – | – | – | – | + | + | – | – | – | – | – | – | ||||||
| Hyperextensiivisyys interphalangeaalinivelet | + | – | + | – | – | + | + | – | + | – | + | – | – | – | |||||||
| Pectus carinatum | + | – | – | – | – | + | – | – | – | – | – | – | – | – | – | ||||||
| Sukupuolielinten poikkeavuudet | + | – | – | – | – | – | + | – | – | + | – | – | – | ||||||||
| Skolioosi | + | + | + | + | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | ||||
| Lymfedeema | – | + | + | + | – | + | – | – | – | – | + | + | + | – | |||||||
| Lisääntynyt taipumus ylemmän ruoansulatuskanavan∗ verenvuotoon | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | – | |||||||
| Renaaliset poikkeavuudet | – | – | – | – | – | – | – | – | + | – | – | – | |||||||||
| Edellinen julkaistu | kyllä1 | kyllä1 | kyllä 1 | > | kyllä12 | ||||||||||||||||
RefSeq liittymisnumero NM_020297.2 käytettiin mutaatioiden nimeämisessä. Ominaisuudet, joita ei ollut saatavilla, jätettiin tyhjiksi. Mukailtu lähteestä Engels et al. 2002.12
Aluksi sovelsimme eksomisekvensointimenetelmää kolmelta henkilöltä saatuihin aineistoihin käyttäen SOLiD v4 -sekvensointilaitetta ja Agilentin SureSelect v1 (38 Mb) -eksomirikastussarjaa. Havaitut variantit priorisoitiin aiemmin kuvatulla tavalla (taulukko S1).13,14 Ainoastaan yksi geeni (RP1L1 ) sisälsi variantteja kaikilla kolmella henkilöllä, mutta niitä ei validoitu Sanger-sekvensoinnilla. Siksi suoritimme ylimääräisen eksomisekvensoinnin yhdelle simpleksitapaukselle (yksilö 1) ja hänen vanhemmilleen (taulukko S2). De novo -analyysi (Vissers ym. 15:ssä kuvatulla tavalla) johti 15 mahdolliseen de novo -mutaatioon 15 kandidaattigeenissä (kuvat 1B ja 1C ja taulukko S2). Kaikkien 15 ehdokkaan systemaattinen validointi Sanger-sekvensoinnin avulla osoitti, että vain ABCC9:n mutaatio (c.3460C>T) voitiin validoida sairastuneella yksilöllä.15 Lisäksi näistä 15 ehdokasgeenistä yksityisiä, ei-synonyymisiä variantteja pystyttiin tunnistamaan vain ABCC9:stä (MIM 601439), kahdella kolmesta alun perin sekvensoidusta henkilöstä (henkilöt 3 ja 4; c.3461G>A). Kolmannen yksilön (yksilö 2a, c.3460C>T) eksomisekvensointidatan visuaalisessa tarkastelussa havaittiin ABCC9:ssä ylimääräinen mahdollinen mutaatio hyvin alhaisella sekvenssipeitolla. Kaikki mutaatiot sijaitsivat ABCC9:n eksonissa 27.
Loppujen kymmenen Cantú-oireyhtymää sairastavan yksilön kohortissa ABCC9:stä löydettiin viisi muuta missense-mutaatiota Sangerin sekvensoinnilla (NM_020297.2; taulukko S3). Näin ollen yhteensä 11/14 tapauksessa oli ABCC9-mutaatio. Mielenkiintoista oli, että kahdeksan mutaatiota esiintyi mutaatiokeskittymässä, joka vaikutti eksonissa 27 olevaan Arg1154-jäännökseen, joka vaikutti ABCC9:n koodaaman proteiinin, sulfonyyliureareseptorin (SUR2), toiseen tyypin 1 transmembraanialueeseen (TMD2: transmembraanidomeeni 2) (kuva 1D). Kaikki muut mutaatiot (c.3128G>A ja c.1433C>T ) vaikuttivat myös joko TMD1:een tai TMD2:een. Kaikki mutaatiot yhtä lukuun ottamatta (yksilöissä 8a ja b todettu mutaatio) on ennustettu mahdollisesti tai todennäköisesti vahingollisiksi useilla in silico -ennustusohjelmilla. Emäsparikonservaatio (phyloP:llä mitattuna) oli suhteellisen korkea, kun taas Arg1154-jäännös oli konservoitunut aina seeprakalaan asti (kuva 1E). Tärkeää on, että kaikissa kuudessa simplex-tapauksessa mutaatiot tapahtuivat de novo (kuva S1). Lisäksi yhtäkään mutaatiota ei ole tunnistettu missään yli 5 000 julkisesti saatavilla olevasta eksomista (Exome Variant Server, NHLBI Exome Sequencing Project , Seattle). Kaikki menettelyt olivat ihmiskokeita käsittelevän vastuullisen komitean (institutionaalisen ja kansallisen) eettisten standardien mukaisia, ja asianmukainen tietoinen suostumus saatiin.
ABCC9 kuuluu ATP-sitovan kasetin C-alaperheeseen, joka tunnetaan myös nimellä CFTR/MDR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator and multidrug resistance protein, kystinen fibroosi transmembraanisen johtavuuden säätelijä ja monilääkeresistenssiproteiini) -perheeseen, ja se koodaa kanavan säätelijää SUR2, joka sisältää TMD1:n ja TMD2:n, N-terminaalisen domeenin (TMD0) ja kaksi nukleotidia sitovaa taitosta (NBF1 ja NBF2), jotka koostuvat Walker A- ja Walker B-nukleotidia sitovista motiiveista ja muista konservoiduista sekvensseistä.16,17 Yhdessä Kir-kanavaperheen jäsenen kanssa SUR2 muodostaa ATP-herkkiä kaliumkanavia (KATP-kanavia), jotka koostuvat neljästä SUR2-alayksiköstä ja neljästä huokosta muodostavasta Kir-alayksiköstä.17 ABCC9:n terminaalisen eksonin vaihtoehtoisella RNA-splikoinnilla saadaan aikaan kaksi SUR2-isomuotoa: Kiinnostavaa on, että Kir6.1:n (KCNJ8 ) ja SUR2:n geenit sijaitsevat geeniryhmässä kromosomissa 12p12.1, mikä viittaa geenitasolla tapahtuvaan koregulaatioon.19 Samanlainen tilanne on havaittavissa Kir6.2:n (KCNJ11 ) ja SUR1:n (ABCC8 ) kohdalla, jotka niin ikään sijaitsevat geeniryhmässä, mutta kromosomissa 11p15.1. Nämä geenit ovat kuitenkin samankaltaisia. Tämä antaa näyttöä siitä, että nämä alueet ovat syntyneet muinaisessa duplikaatiotapahtumassa, mikä on linjassa sen säilymisen kanssa seeprakalasta ihmiseen (kuva 1E).20 Siinä missä kromosomin 12 klusterin koodaama KATP-kanava toimii ensisijaisesti sydämessä, luustossa ja sileässä lihaksessa, kromosomin 11 klusterin koodaama KATP-kanava osoittaa hallitsevaa roolia neuroendokriinisessä systeemissä, ja näissä geeneissä esiintyvillä mutaatioilla saatetaan synnyttää hyperinsuliinemiaa aiheuttavaa hyperinsulinaarista hypoglykemiaa ja vastasyntyneen diabetesta.18
KATP-kanavat avautuvat ja sulkeutuvat vastauksena solunsisäisiin muutoksiin ADP/ATP-suhteessa, mikä yhdistää solun metabolisen tilan sen kalvopotentiaaliin17,18,21. KATP-kanavien aktiivisuuden estäminen aiheuttaa kalvon depolarisaation ja siten jännitteestä riippuvaisten Ca2+ -kanavien aktivoitumisen, mikä johtaa Ca2+ :n sisäänvirtaukseen ja solunsisäisen .19
Kalsiumin käsittelyn asianmukainen ylläpito on olennaista sydämen normaalin toiminnan kannalta, ja häiriintynyt myosellulaarinen kalsiumhomeostaasi vaikuttaa osaltaan dilatoivan kardiomyopatian patogeneesiin (CMD10 ).22-24 Sur2-/-hiirillä KATP-kanavien aktiivisuus puuttuu olennaisesti, ja näillä eläimillä esiintyy verenpainetautia, sepelvaltimoiden vasospasmia ja äkillistä sydänkuolemaa.
Kahdella idiopaattista CMD10:tä sairastavalla henkilöllä on aiemmin raportoitu mutaatioita ABCC9:n eksonissa 38, joka koodaa SUR2A:n C-terminaalia.25 Toinen näistä mutaatioista raportoitiin myöhemmin tuntemattomalla frekvenssillä olevana varianttina dbSNP:ssä (rs72559751). Mielenkiintoista on, että CMD10:n osalta kuvatut mutaatiot vaikuttavat eksoniin, joka transkriboituu vain isomuodossa SUR2A, joka ilmentyy paljon sydänlihaksessa, kun taas tämä mutaatio ei vaikuta isomuotoon SUR2B, joka ilmentyy pääasiassa verisuonten sileässä lihaksessa. Tämä saattaa selittää, miksi fenotyyppi rajoittuu sydämeen, vaikka frameshift-mutaatio vaikuttaa geeniin, jolla saattaa olla yleisempi tehtävä, kuten Cantú-oireyhtymää sairastavien henkilöiden erilaiset kliiniset ongelmat osoittavat.
Cantú-oireyhtymää sairastavilla henkilöillä, joilla on aiheuttava mutaatio ABCC9:ssä, oireet ovat kliinisesti yhtä vakavia kuin niillä, joilla ei ole havaittu mutaatiota. Tarvitaan lisätutkimuksia sen selvittämiseksi, kuvastaako tämä geneettistä heterogeenisuutta.
Huomionarvoista on, että vuonna 2006 Grange ym. havaitsivat päällekkäisen fenotyypin henkilöillä, joilla on Cantú-oireyhtymä, ja henkilöillä, joita hoidettiin minoksidiililla, KATP-kanavan avaajalla.1,26 Tätä lääkettä käytetään sekä verenpainetaudin että kaljuuntumisen hoidossa, ja hoidetuilla yksilöillä havaittiin samankaltaisesti lisääntynyttä vartalokarvojen kuviointia ja sydämen ympäryskerroksen pullistumia.27 Muita raportoituja minoksidiilin vaikutuksia ovat lisääntynyt elastiinin ilmentyminen sileän lihaksen soluissa ja turvotus.28 Minoksidiili toimii KATP-kanavan agonistina lisäten kaliumin läpäisevyyttä, mikä johtaa sytoplasman pienenemiseen ja sitä seuraavaan sileän lihaksen relaksaatioon.29,30 Tämä pienentynyt verisuoniresistanssi ja suurempi sydämen ulostulovirtaama voivat johtaa sydänlihaksen massan lisääntymiseen. Koska minoksidiilihoidon ja Cantún oireyhtymän vaikutukset ovat kliinisesti päällekkäisiä, voidaan olettaa, että niillä on sama taustalla oleva mekanismi KATP-kanavan avaamiseksi.
Yhtään yksilöistämme ei ollut deleetioita tai proteiineja lyhentäviä mutaatioita, ja neljän yksilön, 139, 262714, 263616 ja 255953, fenotyypit, sellaisina kuin ne on raportoitu DECIPHER-tietokannassa (Database of Chromosomal Imbalance and Phenotype in Humans Using Ensembl Resources), ja joilla on päällekkäisiä deleetioita ja vastaavasti duplikaatio, eivät muistuta Cantú-oireyhtymää. Nämä tulokset tukevat aktivoivien mutaatioiden roolia Cantú-oireyhtymän taustalla olevana mekanismina. Epäsuora todiste siitä, että Cantú-oireyhtymää aiheuttavat mutaatiot ovat aktivoivia mutaatioita, saadaan ABCC8:ssa (joka koodaa SUR1:tä) havaituista homologisista mutaatioista, jotka ovat yleinen vastasyntyneiden diabeteksen syy31,32. Babenko et al. osoittivat ABCC8-mutaatioiden aktivoivan vaikutuksen, joista yksi vaikutti tunnistamamme hot spotin kanssa homologiseen aminohappoon (Arg1154).31 He päättelivät, että mutaatiot yliaktivoivat KATP-kanavia ja että mutantin reseptorin tehostunut stimuloiva vaikutus riittää pitämään KATP-kanavat auki jopa ATP:n ja ADP:n suurentuneella suhdeluvulla.31 Mielenkiintoista on, että suurinta osaa näistä henkilöistä hoidetaan sulfonyyliurea-tableteilla,31,33 lääkkeellä, joka sitoutuu SUR1-alayksikköön aiheuttaen kanavan sulkeutumisen ATP:stä riippumatta.33 Riippuen mutaatioiden tarkasta toiminnallisesta seurauksesta, jonka määrittäminen vaatii jatkotutkimuksia, voitaisiin harkita hoitovaihtoehtoja Cantú-oireyhtymää sairastaville henkilöille käyttämällä samankaltaista strategiaa.
Yhteenvetona voidaan todeta, että tunnistimme Cantú-oireyhtymän perimmäisen geneettisen syyn, mutaatiot ABCC9:ssä, ja ehdotamme, että tämä oireyhtymä lisättäisiin luetteloon potentiaalisia terapeuttisia hoitovaihtoehtoja sisältävistä potilailla esiintyvistä potilaan kanaalikanavasta johtuvista oireyhtymistä.