Vuosikymmeniä kestäneet tutkimukset ovat osoittaneet presynaptisen mesostriataalisen dopamiinin toimintahäiriön, erityisesti kohonneen dopamiinisynteesin ja -vapautumisen kapasiteetin, keskeisen roolin psykoosin patogeneesissä1, 2. Kysymys siitä, miten tarkalleen ottaen lisääntynyt striatumin dopamiinin synteesi- ja vapautumiskapasiteetti aiheuttaa psykoosin oireet ja merkit, on kuitenkin edelleen ratkaisematta2, 3.
Dopamiinin roolia tyvitumakkeissa ajateltiin aluksi puhtaasti motorisen toiminnan kannalta. Myöhemmissä eläimillä tehdyissä elektrofysiologisissa tutkimuksissa todettiin rooli palkkioiden käsittelyssä ja motivaatiossa4. Viimeaikaiset prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että mesostriataalisella dopamiinisignaalilla on paljon vivahteikkaampi rooli kognitiossa ja erityisesti kriittinen rooli ärsykkeiden merkittävyyden käsittelyssä5. Nämä oivallukset voivat kuroa umpeen neurobiologian ja fenomenologian välisen selityskuilun ja selittää, miten dopamiinin toimintahäiriö voi olla psykoottisten oireiden taustalla.
Monet todisteet viittaavat siihen, että skitsofrenia on epänormaalin dopamiinisignaloinnin häiriö. Lääkkeet, jotka lisäävät striatumin dopamiinin vapautumista, voivat aiheuttaa psykoosia, ja antipsykoottisen lääkkeen teho on verrannollinen sen kykyyn antagonisoida D2/3-reseptoreita6. Positroniemissiotomografialla (PET) tehdyissä tutkimuksissa on saatu vankkaa näyttöä siitä, että skitsofreniapotilailla dopamiinin synteesi- ja vapautumiskyky on kohonnut kontrollihenkilöihin verrattuna sekä striatumissa1 että keskiaivojen hermosolujen alkuperässä7. Lisäksi näitä kohoumia havaitaan myös potilailla, joilla on suuri riski sairastua skitsofreniamuotoiseen psykoosiin8 , ja ne liittyvät erityisesti niihin potilaisiin, joille myöhemmin kehittyy psykoosi9. Striatumin dopaminergistä toimintahäiriötä on näin ollen ehdotettu viimeiseksi yhteiseksi psykoosiin johtavaksi reitiksi skitsofreniassa6. Jotta voidaan vastata kysymykseen siitä, miten tämä neurokemiallinen poikkeavuus liittyy psykoosin oireisiin ja merkkeihin, on opettavaista tarkastella, mitä tiedetään mesostriatiaalisen dopamiinisignaalin toiminnasta terveissä aivoissa.
Varhaiset elektrofysiologiset tutkimukset eläimillä osoittivat, että dopaminergisen mesolimbisen radan aktiivisuus lisääntyy ohimenevästi odottamattomien palkkioiden tai palkkiota ennustavien ärsykkeiden esittelyn jälkeen, mutta se vähenee, kun odotettu palkkio jää pois. Tätä aktiivisuutta on pidetty kannustimen mielekkyyden merkkinä, joka tukee motivoituneen toiminnan valintaa4. Keskiaivojen dopamiinineuronit eivät kuitenkaan ole homogeenisia: vaikka osa niistä koodaa positiivisten lopputulosten, kuten ruoan, motivoivaa arvoa, mikä synnyttää etsintäkäyttäytymistä ja arvojen oppimista4, toiset reagoivat korostuneisiin mutta ei-palkitseviin (esim, vastenmieliset) ärsykkeet, jotka koodaavat motivoivan salience-signaalin, joka laukaisee orientoitumisen ja etsintäkäyttäytymisen5.
Skitsofrenian poikkeavan salience-hypoteesin varhaisissa artikuloinneissa ehdotettiin, että häiriintynyt mesostriataalinen dopamiinin vapautuminen johtaa merkityksen ja motivoivan arvon (incentive salience) liialliseen antamiseen epäolennaisille ympäristön tapahtumille2. Faasisen dopamiinisignaalin heterogeenista luonnetta tukevat todisteet5 viittaavat kuitenkin siihen, että dopaminerginen toimintahäiriö voi vaikuttaa monitahoisempaan mielekkyyden väärinarviointiin, johon liittyy sekä palkitsevaa että vastenmielistä signalointia. Tämä voi johtaa siihen, että maailma vaikuttaa merkitykselliseltä, mikä synnyttää huolestuneisuuden tunteita ja tunteen siitä, että maailma on muuttunut jollakin vielä epävarmalla tavalla. Nämä kokemukset ovat tyypillisiä skitsofrenian alkuvaiheelle2, 3. Jaspers10 kutsui tätä harhaiseksi ilmapiiriksi, jossa ”tapahtuu jokin muutos, joka ympäröi kaiken hienovaraisella, läpitunkevalla ja oudon epävarmalla valolla”.
Vaikka harhaista ilmapiiriä koskeva selitys poikkeavasta mielenkiinnosta on houkutteleva, ei ole yhtä intuitiivista, miten poikkeavat kokemukset johtavat positiivisiin psykoottisiin oireisiin. Psykoosin kognitiiviset teoriat tarjoavat selityksen. Vainoharhoja kokevilla potilailla on taipumus osoittaa ”pessimististä” ja ”ulkoistavaa” ajattelutapaa, joka voi kehittyä sosiaalisille vastoinkäymisille ja lapsuuden traumoille altistumisen jälkeen11 (ks. myös Peters et al12 tämän lehden tässä numerossa). Kun hämmentäviä kokemuksia tulkitaan tämän puolueellisen arviointiprosessin kautta, ne saatetaan nähdä uhkaavina ja hallitsemattomina, mikä synnyttää vainoajatuksia, viittausajatuksia ja kontrolliharhoja11. Laajemmassa merkityksessä, kun salienssi liitetään virheellisesti sisäisiin representaatioihin ja itse tuotettuihin toimintoihin, nämä ilmiöt voidaan tulkita ulkoisesti tuotetuiksi3 , jolloin syntyy auditiivisia verbaalisia hallusinaatioita ja passiivisuusilmiöitä. Koska lapsuuden vastoinkäymiset voivat myös herkistää dopaminergistä järjestelmää, psykoosin kognitiiviset teoriat tarjoavat tärkeän yhteyden skitsofrenian sosiaalis-kehityksellisten riskitekijöiden, neurobiologisen substraatin ja subjektiivisen kokemuksen välille11.
Skitsofrenian salienssihypoteesin viimeaikaisemmat muotoilut ovat saaneet tietoa aivojen toiminnan laskennallisista tilityksistä, joissa korostetaan kortikaalisten ja alempien aivokuorten vuorovaikutussuhteiden roolia, kun ne integroidaan saapuvan aistitiedon ja jo olemassa olevien sisäisten mallien välille maailmasta. Tästä näkökulmasta katsottuna aistitieto on silmiinpistävää, kun se rikkoo aivojen ennakoivaa mallia maailmasta, joka on edustettuna aivokuoren alueilla. Ennustettujen ja todellisten aistiärsykkeiden väliset jatkuvat epäsuhtaisuudet johtavat adaptiivisiin muutoksiin aivojen maailmanmallissa3. Tätä prosessia säätelee hienovaraisesti subkortikaalinen dopamiinin siirto, niin että jopa hienovaraisetkin poikkeavuudet dopamiinin signaloinnissa voivat johtaa radikaaleihin maladaptiivisiin muutoksiin aivojen maailmanmallissa, mikä voi ilmetä kliinisesti väärinä uskomuksina ja käsityksinä3.
Skitsofreniassa esiintyvän salienssi-attribuution tutkimuksessa on keskitytty pääasiassa palkkio-odotustehtäviin. Toiminnallisissa magneettikuvaustutkimuksissa (fMRI) skitsofreniapotilaat osoittavat yleensä vähentynyttä aktivoitumista mesolimbisessä reitissä (ventraalinen tegmentaalinen alue ja ventraalinen striatum), kun esitetään palkkiota ennakoivia ärsykkeitä, ja liioiteltuja neuronivasteet ”neutraaleihin” ärsykkeisiin verrattuna kontrollihenkilöihin13. Näitä muutoksia esiintyy lääkkeettömillä ja ensimmäisen jakson potilailla. Lisäksi mesolimbisten signalointipoikkeavuuksien ja sekä positiivisten että negatiivisten oireiden välillä on korrelaatio.
Tutkimuksissa, joissa on operationalisoitu mielihyvän attribuutio, lääkityillä skitsofreniapotilailla on havaittavissa heikentynyttä adaptiivista mielihyvän attribuutiota, ja harhaluuloisilla potilailla on enemmän poikkeavaa mielihyvän attribuutiota kuin ei-harhaisilla potilailla. Lisäksi poikkeava salience-attribuutio on korkeampi henkilöillä, joilla on erittäin suuri psykoosiriski verrattuna terveisiin vapaaehtoisiin, ja sekä poikkeava salience-attribuutio että ventraalisen striatumin fMRI-vasteet epäolennaisiin ärsykkeisiin korreloivat harhakuvitelmien kaltaisten oireiden vakavuuden kanssa14.
Huolimatta siitä, että poikkeavan salience-attribuution malli on intuitiivisesti houkutteleva, jäljellä on vielä useita kysymyksiä. Tähän mennessä skitsofreniapotilailla ei ole voitu osoittaa suoraan poikkeavaa faasista dopaminergistä aktiivisuutta, mikä johtuu luontaisista metodologisista haasteista. Eri kokeelliset lähestymistavat mittaavat hermosolujen toiminnan eri näkökohtia. Sähköfysiologisen aktiivisuuden (mitattuna yksittäisten yksiköiden rekisteröinneillä) ja lähettimen vapautumisen (voltammetriassa, mikrodialyysissä ja PET-tutkimuksissa) välistä suhdetta ei ymmärretä täysin, ja moduloivat välittäjäaineet ja autoreseptoripalaute sekoittavat sitä. Näillä kokeellisilla lähestymistavoilla on myös hyvin erilainen spatiaalinen ja ajallinen resoluutio.
Ihmisillä yleisimmin käytetty väline poikkeavan mielenkiinnon määrittelyn neuronaalisten korrelaatioiden tutkimiseen on fMRI, joka ei mittaa suoraan neuronaalista aktiivisuutta eikä dopamiinin vapautumista, vaan pikemminkin veren happipitoisuuden alueellisia muutoksia sekuntien aikaskaalalla. PET, joka mahdollistaa dopaminergisen aktiivisuuden ei-invasiivisen mittaamisen, on ajalliselta resoluutioltaan useita kertaluokkia suurempi kuin eläimillä tehdyt elektrofysiologiset tutkimukset, joihin poikkeavan mielenkiinnon hypoteesi perustuu.
Loppujen lopuksi jää avoimeksi kysymykseksi, riittääkö poikkeava mielenkiinnon attribuutio selittämään psykoosin koko oireiden kirjon ja onko tämä poikkeavuus spesifinen skitsofrenialle. Hypoteesi voi selittää harhaisen ilmapiirin ja harhanmuodostuksen, mutta ei ole yhtä selvää, miten se ulottuu ajatusten vieraantumiseen ja hallusinaatioihin. Lisäksi viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että ventraalisen striatumin fMRI-vasteet ennakoivaan palkitsemiseen vähenevät myös alkoholiriippuvuudessa ja merkittävässä masennushäiriössä15, ja tarvitaan lisää vertailevia tutkimuksia, jotta ymmärretään poikkeavan salience-käsittelyn erityisluonne skitsofreniassa.
Hypoteesilla poikkeavasta salience-käsittelystä on potentiaalia kuroa umpeen selittävää kuilua biologisten, psykologisten ja käyttäytymispiirteiden välille skitsofreniassa.
Jotta hypoteesi voitaisiin testata tiukasti, eläin- ja ihmistutkimusten välinen kuilu on kuitenkin kurottava umpeen. Prekliiniset tutkimukset, joissa käytetään elektrofysiologisia nauhoituksia ja neurokuvantamista samoilla eläimillä, jotka suorittavat kliinisesti merkityksellisiä käyttäytymistehtäviä, ovat ratkaisevan tärkeitä tämän pyrkimyksen kannalta. Ihmisillä tehtäviä tutkimuksia, joissa yhdistetään useita kuvantamismuotoja (esim. fMRI, PET) sekä käyttäytymiseen liittyviä ja fysiologisia merkkiaineita, jotka kuvaavat mielenkiinnon osoittamista, tarvitaan sen selvittämiseksi, miten dopamiinisynteesin ja mielenkiinnon osoittamiseen liittyvän neuronaalisen aktiivisuuden yksilölliset erot liittyvät toisiinsa14. Lisäksi pitkittäistutkimuksissa, joissa tutkitaan potilaita tautiprosessin eri vaiheissa prodroomasta vakiintuneeseen psykoosiin ja uusiutumiseen, testataan, onko poikkeava mielenkiinnon attribuutio syy-yhteydessä psykoosiin.
Jos voidaan osoittaa, että dopaminergisen toimintahäiriön aiheuttama poikkeava mielenkiinnon attribuutio on viimeinen komponentti psykoosiin johtavassa kausaalireitissä, tehokkain terapeuttinen lähestymistapa on todennäköisesti lääkitys, joka kohdistuu presynaptiseen dopaminergiseen toimintahäiriöön poikkeavan mielenkiinnon attribuution vaimentamiseksi ja jota seuraa psykoterapiaohjelma, jonka tarkoituksena on auttaa potilasta arvioimaan uudestaan malliaan maailmasta ja tulkitsemaan paikkansa siinä. Lopulta dopamiinijärjestelmää suoraan moduloivat tutkimukset ja niihin liittyvien muutosten mittaaminen psykologisessa arvioinnissa antavat lopullisen todisteen siitä, että poikkeavan mielenkiinnon hypoteesi kuroo umpeen selityskuilun neurobiologiasta psykoosin oireisiin.
Oliver D. Howes, Matthew M. NourInstitute of Psychiatry, Psychology & Neuroscience, King's College London, London, UK, and Psychiatric Imaging Group, MRC Clinical Sciences Centre, Imperial College London, London, UK